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2018
10.07

便秘に使う薬剤

 10月はちょっと忙しい。打ち合わせで東京に行ったり、勉強会があったり、学会で横浜に行ったり、講演会があったり…。

 その講演会では便秘の漢方治療という複数名によるお話があり、その中で薬剤性便秘についての治療を自分が担当します。漢方についてはよく分からん!という先生方が対象なので、限られた方剤を、詳しく解説することなく紹介するというスタイル。

 まず、便秘と言えば2017年に『慢性便秘症診療ガイドライン』が発刊されました。しかしながら、これはエビデンスと言うには程遠い出来になっておりまして、"はじめに" には

・暫定的に本ガイドラインを作成
・迅速な作成を目指したため、Mindsの推奨するガイドラインの作成方法に準じたが、厳密に基づくものではない
・主に本領域に造詣が深い専門医の意見を基盤として作成されている

 ということが明記されています…。そんな急いで作らなくてもね…。しかも暫定的って。そして、"発刊によせて" というところで、このガイドラインの定めた慢性便秘の定義について以下のような苦言が述べられています。

・“十分量”の定義が曖昧
・“快適”の判断も主観的
・慢性便秘の病悩期間も明示されていない
・本書の「慢性便秘症」が、国際的な便秘症の診断と齟齬を生じる可能性がある

 まさかこのようなことが書かれているとは…。何やら裏で大変そう。そして、治療薬に関して自分が思うところは

・ルビプロストンの推奨度が高すぎる
・ほぼ酸化Mgとルビプロストンの本
・費用対効果を考えていない

 に尽きるのではないでしょうか。

 すなわち、このガイドラインは

・急いで暫定的に作成
・エキスパートオピニオンが基盤
・そもそもの定義が主観的で期間も不明確
・ルビプロストンを推しすぎる

 というもの。これで3000円は高いなぁ…。しかしながら、弁護の余地はあります。

・日本ではポリエチレングリコール (PEG) がまだ販売されていない (2018年10月現在)
・便秘の治療薬そのものがエビデンスとして弱いものが多い

 こういった事情は加味しなければならないでしょう。漢方薬がガイドラインに載ったのも、ある意味エキスパートオピニオンが基盤だったからとも言えます。よって、今後は費用対効果を考慮した、よりブラッシュアップしたものが発刊されることを期待するのであります。

 さて、本題の薬剤による便秘に行きましょう。便秘を引き起こす薬剤は非常に多く、例えば鉄剤、制酸剤、Ca拮抗薬、オピオイド、鎮咳薬、利尿薬、抗がん剤、抗コリン薬、向精神薬などなど…。特に向精神薬はほとんどが便秘をもたらしてしまいます (例外はChE阻害薬や抗うつ薬のサートラリンなど)。精神科と便秘は切っても切れない関係で、長年入院している患者さんのほとんどには下剤が投与されています。

 薬剤性便秘の対処は、何といっても、まずは処方薬の見直し! 減らせるものは減らし、中止できればそれが最も良いのです。しかしオピオイドはそうもいかないですし、向精神薬も減らせない時期はあります。処方薬の見直し以外であれば、他の便秘と同様に、エビデンスとしては弱いものの、運動と水分と食物線維の3点セットが第一に来ます。線維については、普段の生活に取り入れるなら "オールブラン" や "フルーツグラノーラ" などのシリアル系が良いかもしれません。特に女性は鉄分も不足しがちであり、こういうシリアルは鉄が添加されていますしね。線維も摂り過ぎるとお腹が張って苦しくなるので、適量が推奨となりますが。

 そこまでやってから、便秘薬をしっかり使うことを考慮します。ただし、万能薬は存在しません。今回は、複数のガイドラインやレビューを参考にしてみます (Dis Colon Rectum. 2016 Jun;59(6):479-92. PMID: 27145304 Gastroenterology. 2013 Jan;144(1):211-7. PMID: 23261064 Visc Med. 2018 Apr;34(2):123-127. PMID: 29888241)。

 使用する順番としては、以下。

1. Bulk-forming laxatives (膨張性)

2. Osmotic laxatives (浸透圧性)

3. Stimulant laxatives (刺激性)

4. Other

 まずは1番の膨張性から。

●ポリカルボフィルCa (コロネルⓇ, ポリフルⓇ)
 1.5-3.0 g/day (or 1.0-2.0 g/day)
 1錠 (0.5 g) が15.3円! 安い! (3.0 g使うとちょっと高い?)
 適応病名は過敏性腸症候群
 多めの水で服用しよう!

●カルメロースNa (バルコーゼⓇ顆粒)
 バルコーゼ2.0-8.0 g/day (カルメロースNaとして1.5-6.0 g)
 1 gが6.2円! 激安!
 多めの水で服用しよう!

 次に2番の浸透圧性。

●酸化Mg (マグミットⓇ, マグラックスⓇ)
 これは激安! 500 mg錠で5.6円
 1.5 g/day前後で使用
 基本的には安心安全
 高齢者・腎機能低下では注意!
 とは言え、過剰に恐れてはならない

 この酸化Mgと高齢者の腎機能に関しては、探してみたら英語論文があるんですね (Geriatr Gerontol Int. 2016 May;16(5):600-5. PMID: 26081346 )。かなりnが少ないので参考程度でしょうけれども。以下の図の数字は中央値 (IQR) です。

腎機能とMgO

 eGFR<30ではやっぱり怖い。この文献では問題ありませんでしたが、eGFR<45でも何となく嫌な予感はします、個人的に。そういう点に気を付けて使用すれば決して悪い薬剤ではないので、適切に怖がって使うというのが大事。

●ソルビトール (原末, 経口液)
 これも激安! 原末1 gで1.34円!
 原末換算20-30 g/dayで使用 (1日1回)
 安すぎて査定されないことがほとんど
 個人的にはオススメ

●ラクツロース (モニラックⓇ, 原末とシロップ)
 十分量使用するとやや高価 原末1 gで6.4円
 10-20 g隔日投与で開始、20-40 g/dayまで
 主な適応は高アンモニア血症、産婦人科手術後の便秘
 乳糖不耐症には全く合わない
 ソルビトールと同じ効果 (実際にはややラクツロースが上) なのでソルビトールが安価でお得

●ポリエチレングリコール (モビコールⓇ)
 日本ではまだ販売されておらず、便秘治療がガラパゴス化している要因のひとつ (そろそろ発売?)
 EAファーマと持田製薬が承認取得
 これが販売されれば、日本の便秘治療が変わっていく、はず
 酸化Mgや刺激性緩下剤の使用がこれで減る?
 個人的に期待大!
 あとは薬価が気になるところ (まさかPEGに強気の値段設定はしませんよね…?)

 でもって刺激性。
 
●ビサコジル (内服薬はOTCのコーラックⓇのみ)
●ピコスルファートNa (ヨーピスⓇ, ラキソベロンⓇ)
●センノシド (プルゼニドⓇ)
 これらも非常に安い
 手順を踏んで正しく適切に使用すること
 慢性投与で低K血症、蛋白漏出性腸症などのリスク? (Ann Intern Med. 1968 Apr;68(4):839-52. PMID: 5642966)

 この刺激性緩下剤は色々注意がなされているものの、腸管の構造的/機能的な障害を来たすことは確認されておらず、発がん性があるという信頼できるデータはありません (J Clin Gastroenterol. 2003 May-Jun;36(5):386-9. PMID: 12702977)。耐性が起こることはコモンでなく、間違った使用はあるものの、依存性は確認されていないのです (Am J Gastroenterol. 2005 Jan;100(1):232-42. PMID: 15654804)。悪さが独り歩きしているような印象なので…。ただ、他の対策もせずにずーっと何年も処方しっぱなしというのは褒められたものではありません。言いたいのは、線維を適量摂取して、膨張性のものや浸透圧性のものを使って、それでも排便がなされないのなら、刺激性緩下剤は合理的な方法なんじゃないの?ということ。ただ、ここは意見が割れるでしょう。

 次はその他の緩下剤。新規に販売されたものですが、以下。

●ルビプロストン (アミティーザⓇ)
●リナクロチド (リンゼスⓇ)
●エロビキシバット (グーフィスⓇ)
 刺激性緩下剤でも良好にコントロールされない場合にこれらを使用する
 長期の安全性、嘔気の副作用、薬価という問題のため

 これら、といっても日本の慢性便秘症ガイドラインでは発刊時期の都合でルビプロストンのみですが、推奨度が高すぎると思うのです。ちなみにUpToDateを覗いてみると

It is best reserved for patients with severe constipation in whom other approaches have been unsuccessful.

 と述べられています。PEGがまだ販売されていないという事情はあるにせよ、新機序の下剤をほぼ第一選択のように処方すべきではありません。薬価の高さは無視できず、標準用量を用いればこれだけで1日200円前後にもなります。

・ルビプロストンは1カプセル (24 μg) で123円!
・リナクロチドは1錠(0.25 mg) で89.9円!
・エロビキシバットは1錠 (0.5mg) で105.8円!

 日々使う下剤にこの支出は、国としても困ります (標準用量は1日2カプセル or 2錠)。

 しかも、これらの効果が優れているわけでなく、ルビプロストン、リナクロチド、エロビキシバット、ピコスルファートNa、ビサコジルなど (他は本邦未承認) をネットワークメタ解析した文献では、ビサコジル内服 (OTCのコーラックⓇ)がやや優れており、他は同等の効果でした (Gut. 2017 Sep;66(9):1611-1622. PMID: 27287486)。あらら。個人的な使用経験では、ルビプロストンよりもリナクロチドの方が強い感じですね (個人の感想です)。エロビキシバットはまだ使ったことなし。

 ここで、変化球的な緩下剤を1つ紹介 (適応外)。

●ミソプロストール (サイトテックⓇ)
 安い! 100 μg錠で18.8円!
 PGE1/2アナログ 小腸でcAMP産生を促す
 本来はNSAIDs長期投与時の胃潰瘍/十二指腸潰瘍を予防するためのもの
 200 μg/dayもしくは200μg隔日投与から開始し増量 (Aliment Pharmacol Ther. 1997 Dec;11(6):1059-66. PMID: 9663830)
 (添付文書の通常用量は800 μg/day)
 妊娠では禁忌

 さて、薬剤性便秘の中で特殊なのがオピオイド誘発性便秘 (OIC) です。オピオイド使用者の40-90%が便秘でして、薬剤性便秘の中で最も手強いのです (フェンタニル貼付剤がいくぶんマシ?)。しかもなかなか減量できません。これまでの手順を踏むことに変わりはないのですが、結構苦労します。そのOICを狙った緩下剤は長らく日本に存在しなかったのですが (メチルナルトレキソン, ナロキセゴール, 経口ナロキソン)、やっと承認されたものがあるのです。

●ナルデメジン (スインプロイクⓇ)
 0.2 mg錠で272.1円! 高い!
 オピオイド受容体アンタゴニスト

 では、OICに対して、このオピオイド受容体アンタゴニストとルビプロストンやリナクロチドの効果はどちらが強いのか。これは、オピオイド受容体アンタゴニストのほうが効果は強いようです (Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Oct;16(10):1569-1584.e2. PMID: 29374616)。OICは非常に不快なものなので、効果のあるものをしっかりと使って排便を促したいですね。

 で、ようやっと漢方の話。漢方は、未知のもの含めて種々の作用が混在している薬剤。新規薬剤と比較して廉価なものが多く、費用対効果も優れていると思います。少なくとも最初からルビプロストンを使うよりはよっぽど。使い勝手も良く個人的に頻用しています。使用するタイミングは、PEGが販売されるようになりその薬価も大したことなければ、浸透圧性の次の一手、となるでしょうか。

 便秘に使える漢方は適応外も含めればかなり多いのです。大黄を含むかどうかで分けてみると良いでしょうか。大黄がどうしても合わない、下痢をしてしまうという患者さんも多いので。

大黄を含む:大黄甘草湯、調胃承気湯、大承気湯、桃核承気湯、通導散、大柴胡湯、桂枝加芍薬大黄湯、三黄瀉心湯、麻子仁丸、潤腸湯などなど
大黄を含まない:加味逍遙散、大建中湯、桂枝加芍薬湯、小建中湯、補中益気湯などなど

 まだありますが、キリがないので。

 繰り返しになりますが、大黄を含むものは、どうしても合わない患者さんもいます。その時は大黄を含まないものを選択してみると良いでしょう。今回の講演で紹介するのは、大建中湯、加味逍遙散、麻子仁丸、潤腸湯、桃核承気湯。ちなみに、あえて防風通聖散は載せていませんが、これを“やせ薬”や“下剤”としてむやみに使ってはいけません! 多くの生薬からなり、肝機能障害などの副作用も多いのです。OTCでも販売されているので、やめてほしいなぁと思っています。構成生薬を見るととても複雑で、フィットする患者さんを探し出すのはとても大変。自分はほとんど処方しません。一貫堂の臓毒証体質に適すると言われてはいますが。

 では、以下に紹介していきましょう。

●麻子仁丸 (ましにんがん)
●潤腸湯 (じゅんちょうとう)
 下剤漢方の第一選択と言っても良い
 比較的安く、どちらも就寝前に1-2包/dayから開始
 麻子仁丸は1包16.75円 潤腸湯は1包21.75円
 油成分を多く含み、グリセリンのような働きもする
 これらはClチャネルを活性化する (J Pharmacol Exp Ther. 2017 Jul;362(1):78-84. PMID: 28465373 J Nat Med. 2018 Jun;72(3):694-705. PMID: 29569221)

 この2剤は、どちらも穏やかに効いてくれます。基本的には麻子仁丸を使用して、それで下痢をする時に潤腸湯としますが、麻子仁丸の量を減らせばそれで対応可能です。しかも麻子仁丸は甘草を含まない利点があるのです。

 そして、麻子仁丸を4包/dayまで投与しても改善がなければどうするか? 自分の次の一手は以下

・麻子仁丸 2包+桃核承気湯 2-4包
・麻子仁丸 2包+大建中湯 4包
・麻子仁丸 2包+加味逍遙散 2-4包

 それぞれの方剤を見てみましょう。

●桃核承気湯 (とうかくじょうきとう)
 これも安い 1包で21.25円
 鎮静作用を持ち、イライラで眠れない便秘の人に使うことがある (熱証)
 “○○承気湯”を嘔気嘔吐のある時は用いないこと
 最初からこれを使うなら1包/day (就寝前) から開始
 甘草を1包あたり0.5 g含む

●大建中湯 (だいけんちゅうとう)
 これもまぁまぁ安い 1包で22.5円
 大黄を含まないので嫌な痛みが来ない
 お腹が冷えて張って痛むというのが使用の前提 (寒証)
 TRPV1チャネル、5-HT3受容体、ムスカリン受容体などに作用する (Tohoku J Exp Med. 2013 Aug;230(4):197-204. PMID: 23892797)
 イレウスに本当に効果があるかは不明 (Cochrane Database Syst Rev. 2018 Apr 5;4:CD012271. PMID: 29619778 Ann Surg Treat Res. 2018 Jul;95(1):7-15. PMID: 29963534)

 大建中湯は盛んに使用されていますが、使われ過ぎじゃないか…?と思わなくもない。「甘草も含まず、構成生薬は食べ物みたいなものばかりだから安全」とは言えません。身体を温める作用が強いので、漫然と使用していると ”熱証” となってしまいます (日本東洋医学雑誌. 2017;68(2):123-126)。汎用されているので注意を!

●加味逍遙散 (かみしょうようさん)
 これはやや高い 1包で41.25円
 大黄を含まないので嫌な痛みが来ない
 イライラやのぼせが使用の前提 (熱証、といっても虚熱)
 長期の服用 (ほとんど4年以上) で腸間膜静脈硬化症をもたらす (World J Gastroenterol. 2014 May 14;20(18):5561-6. PMID: 24833888)

 加味逍遙散も良く使われますが、長期間の使用でまれに腸間膜静脈硬化症を来たします。こういう加味方を何年もずっとというのはちょっとどうなんだと自分は思いますが。熱を冷ますための "加味" なので、その熱が冷めたら方剤変更すべきでしょう。それを漫然と投与しているからこういうことになるんだと思います。ただ、逍遥散は医療用エキス製剤にないので、四逆散と当帰芍薬散を合わせて代用します。

 加味逍遙散は「ホントに?」と思うような記載があります。津田玄仙の『療治経験筆記』の中の

「大便の秘結して朝夕快く通ぜぬと云うもの、何れの病気にかぎらず、只此の方を用ゆべし。その中に大便能く通じて諸病も治すること多し。此れ逍遥散を用ゆる大事の秘事なりと云う医者あり」

 というもの。「便秘してたらこれ使え」というちょっと乱暴な…。津田玄仙はこの後「そんなこと言ってるけどねぇ。でもそういう患者さんがいてその言葉を思い出して使ったら良くなってびっくりした」と記載しています。

 そんなこんなで、今回の漢方まとめ。何だかあんまり考えていないようなフローチャートでお叱りを受けるかもしれませんが…。
 
matome.jpg

 今回挙げた漢方の中で、妊娠と授乳に使用しない方が良いのは、大黄を含むもの。そして、授乳は許容できるけれども妊娠に使用しない方が良いのは、牡丹皮を含む加味逍遙散。その他は許容範囲内でしょうか。でも実際に催奇形性を確かめたわけではないので、確証はありません。一応、長年の経験で、という感じ。

 ということで、最後のまとめ

・便秘は薬剤性含めて非常にコモン
・薬剤性なら原因薬剤の減量中止を
・治療では医療経済を勘案すべし
・新薬が優れているとは限らない
・漢方の中には比較的安価なものが多い
・とりあえず麻子仁丸!

 でした。こんな内容の話を、症例を交えながら20分で話すのです。間に合うの…?

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コメント
もなか先生へ

私も薬剤性(精神科の薬)で便秘で悩んでおりましたので…桃核承気湯を処方して頂きました。

お通じが来そうな時にお腹が痛くなるのは大黄というのがあるからなのですね。
ひとつお利口さんになりました(笑

先生はお忙しそうですね。
出張?大変ですね。
お身体ご自愛くださいね。
東西南北dot 2018.10.11 19:24 | 編集
>東西南北さん

ありがとうございます。
桃核承気湯は少し強めの下剤なので、お腹が痛くなる患者さんもいますね。
下剤の漢方薬も種類が多くて選び甲斐があります。
今月は目が回る感じの忙しさで、睡眠は何とか確保したいと切望しています…。
m03a076ddot 2018.10.13 16:38 | 編集
私は某大阪の有名な肛門科の先生から浣腸を薦められました。便が出ても肛門に残ったままだと痔が治らないから、ということで。おかげさまで切れ痔は治ったのですが、浣腸で便を出し切らないと何だか気になるというプチ浣腸依存症みたいな状態です(笑)あまり使いすぎない方がいいと思いつつ、ついつい浣腸してしまいますね
ひろゆきdot 2018.11.27 08:40 | 編集
>ひろゆきさん

ありがとうございます。
お通じにまつわるお困りごとって、いろいろとありますね。
スッキリ出ると気分もスッキリしますし、あんまり芳しくないと気分も「うーん」となりますし。
m03a076ddot 2018.12.05 12:35 | 編集
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