FC2ブログ
2018
08.17

統合失調症治療におけるドパミン受容体アンタゴニスト:現在、過去、未来

Li P, et al. Dopamine Targeting Drugs for the Treatment of Schizophrenia: Past, Present and Future. Curr Top Med Chem. 2016;16(29):3385-3403. PMID: 27291902

 タイトルが面白そうだった上記論文を読んでみましたが、全体を通して特に目新しい内容はなかったです (残念)。筆者らがある薬剤を開発している製薬会社の社員だったので、ややその薬剤の宣伝的な部分もありました。以下は全訳ではありません (薬理的な部分や面倒なところは飛ばしています)。

 英語では "Past, Present and Future" という表記でしたが、日本語訳では "現在、過去、未来" と順番を一部入れ替えました。深い意味はまったくなく、渡辺真知子さんの影響です、たぶん。

--------------------------

●導入
統合失調症
 統合失調症は有病率が約1%であり、陽性症状、陰性症状、認知機能障害をもたらします。社会機能を損なうため、家庭や職場に参画することが難しくなってしまいます。疾患のメカニズムは不明ですが、ドパミン系の機能不全が関与しており、セロトニン系も重要な役割を担っています。ゲノム研究によって、多くの遺伝子が関わる疾患ということが示されてきています。

現在の治療
 陽性症状は脳内、特に中脳辺縁系におけるドパミン過剰状態、そして陰性症状と認知機能障害は中脳皮質系におけるドパミン過少状態がそれぞれ関与しているとされます。クロルプロマジンやハロペリドールといったドパミンD2受容体アンタゴニストは陽性症状の改善に効果を示してきました。しかし、これら第1世代の抗精神病薬は陰性症状と認知機能障害には効果を示さず、より悪化させる可能性もありました。複数の受容体に結合することから、大きな副作用をもたらすこともあります。ドパミンの神経伝達を調節することは大きなアプローチですが、セロトニン、グルタミン酸、GABA、アセチルコリンなど他の物質も統合失調症の病態生理に関わっていることが分かってきました。これら多くの神経伝達の機能不全のため、1つの神経伝達物質による経路をターゲットにしても十分な効果が上がらないのです。そうではなく、多くに関与することで、陽性症状と同じく社会的な機能不全にもより効果を示すことが出来るかもしれません。

●抗精神病薬の発展
 1950年代にクロルプロマジンが導入されて以来、多くの抗精神病薬が生まれました。化学構造は多様ですが、D2受容体遮断を主としていたのは共通していました。これらは臨床効果や作用機序といった点から、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬に分類されます。定型抗精神病薬の代表はハロペリドールとクロルプロマジンであり、第1世代とも呼ばれます。第1世代は陽性症状を改善するには効果的ですが、錐体外路症状、高プロラクチン血症、認知機能低下といった副作用により限界がありました。これらはD2受容体を強く占拠してしまうことによるとされます。非定型抗精神病薬は、クロザピンなどが偶然に発見されたことから始まりました。クロザピンやリスペリドンなどの非定型抗精神病薬は第2世代と呼ばれ、D2受容体遮断に加えセロトニン5-HT2A受容体を遮断することがその特徴です。これにより錐体外路症状が減少したものの、体重増加や代謝異常が意図せず増加しました。また、アカシジアも依然として多く見られます。クロザピンはもっとも効果的な抗精神病薬ですが、安全性に問題があり、第一選択とはなりません。アリピプラゾールやブレクスピプラゾールはD2受容体のアンタゴニストではなくパーシャルアゴニストであり、第3世代として市場に出ていますが、依然として非定型の1つとして考えられています。シナプス前部のD2受容体に対するパーシャルアゴニスト作用で錐体外路症状と高プロラクチン血症が減少しますが、シナプス後部へのパーシャルアゴニスト作用によってアカシジアが見られ、賭博や性交渉などの衝動的な行為も認められることが分かってきました (コメント:これはD3受容体のパーシャルアゴニスト作用が大きいと思います)。現在、陽性症状のみならず社会機能を改善させ、安全性と忍容性をも向上した薬剤が開発中です。例えばITI-007はセロトニン、ドパミン、グルタミン酸の神経伝達に関与する薬剤です。第1世代と第2世代を軽く復習した後、新しい機序に基づく薬剤候補を述べます。ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ITI-007の順に見ていきましょう。

ハロペリドールと他の第1世代
 定型抗精神病薬はD2受容体遮断によって作用を発揮します。これらはいくつかのクラスに分類され、クロルプロマジンやレボメプロマジンなどのフェノチアジン誘導体、クロルプロチキセンやクロペンチオールなどのチオキサンチン誘導体、ピモジドなどのジフェニルブチルピペリジン誘導体といったものがあります。ブチロフェノン誘導体というクラスもあり、これには有名なハロペリドールが属します。このクラスに入る他の抗精神病薬には、ブロムペリドール、ピパンペロンなどがあります。ブチロフェノン誘導体は様々な受容体結合プロフィールを示します。ピパンペロンは第1世代の定型抗精神病薬に分類されますが、強力なセロトニン5-HT2A結合能を示し、非定型抗精神病薬に前身とも考えられます。
 これら定型抗精神病薬の中で、ハロペリドールがもっとも使用されます。これは1958年に合成されました。ドパミン受容体とα1アドレナリン受容体に強く結合し、5-HT2C受容体とヒスタミンH1受容体とムスカリンM1受容体への結合能は非常に弱くなっています。ハロペリドールはCYP3A4によってピリジニウムへと代謝されますが、遅発性ジスキネジアはこのピリジニウムの増加が関連している可能性があります。この増加を避けるため、ハロペリドールをベースにした種々の抗精神病薬が開発されるようになりました。

クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾールと他の第2世代
 ドパミンD2受容体遮断を主とした定型抗精神病薬と異なり、第2世代抗精神病薬はセロトニン、特に5-HT2A受容体への関与が強くなっています。5-HT受容体への作用は、抗精神病薬の特性とも言える錐体外路症状のリスクを緩和します。
 5-HT2A受容体遮断は中脳辺縁系のD2受容体遮断を強めるいっぽうで、黒質線条体系のD2受容体遮断には関与しません。D2受容体遮断とともに、非定型抗精神病薬の重要な働きの1つと考えられています。
 1960年代に偶然発見されたクロザピンによって、統合失調症の薬理学的治療は第二幕を開けました。クロザピンは抗精神病薬としての効果を示し、かつ錐体外路症状や高プロラクチン血症のリスクが著しく低かったのです。第1世代の抗精神病薬とはプロフィールが全く異なっており、いわゆる非定型抗精神病薬のプロトタイプとなりました。クロザピンをベースにつくられた第2世代抗精神病薬はオランザピンやリスペリドンである (コメント:リスペリドンはハロペリドールからの流れで、オランザピンはクロザピンからの流れで開発されたと思います)。これらの非定型抗精神病薬は薬理学的プロフィールがいくらか異なりますが、ドパミンD2受容体とセロトニン5-HT2A受容体への遮断作用は共通していました。非定型抗精神病薬は2つのグループに分けられます。1つはD2受容体と5-HT2A受容体に軽く結合し、他にも種々の受容体に結合するもので、クロザピン、オランザピン、クエチアピンが代表です。もう1つはD2受容体と5-HT2A受容体への強力な遮断作用を持つもので、リスペリドン、セルチンドール、ルラシドンです。これら第2世代抗精神病薬の中で、クロザピンとリスペリドンが最も広く使用されている (コメント:このように書かれていましたが、日本では異なるはずです)
 クロザピンは非常に多くの受容体に結合します。1961年に合成され、1970年代にヨーロッパで最初に導入されました。しかし、無顆粒球症の副作用で死亡することがあったため、マーケットから撤退しました。体重増加と代謝異常を引き起こし、けいれんや心筋炎といった副作用も認められました。しかし、安全性に懸念があったにもかかわらず、最も効果のある抗精神病薬として1990年にアメリカ市場に再導入され、治療抵抗性統合失調症にのみ使用されることとなりました。オランザピンはクロザピンと非常によく似た構造ですが、無顆粒球症のリスクは非常に低くなっています (コメント:個人的には、クロザピンのこの免疫系への作用が優れた作用をもたらしているようにも思います)
 リスペリドンはドパミンD2受容体とセロトニン5-HT2A受容体への強い遮断作用を持つ抗精神病薬であり、1988年から1992年にかけて開発されました。体重増加、起立性低血圧、鎮静といった副作用は5-HT2C受容体、アドレナリンα1受容体、ヒスタミンH1受容体への高い結合能によります。
 アリピプラゾールは比較的新しい抗精神病薬であり、非定型抗精神病薬の第3グループとなっています。クロザピンやリスペリドンと異なり、アリピプラゾールは5-HT1A受容体とシナプス前部と後部のドパミンD2受容体のパーシャルアゴニスト作用、5-HT2A受容体の遮断作用を持ちます。ブレクスピプラゾールはアリピプラゾール代謝物のアナログと考えられています。ブレクスピプラゾールはシナプス前部と後部のドパミンD2受容体とD3受容体のパーシャルアゴニスト作用を持ち、アリピプラゾールと比較して5-HT1Aへのパーシャルアゴニスト作用、5-HT2A受容体の遮断作用、アドレナリンα1B受容体の遮断作用をより強力に持ちます。カリプラジンはもう一つのドパミンD2受容体とD3受容体のパーシャルアゴニストです。D3受容体の方に高い結合能を持ち、5-HT2A受容体への結合能は弱いとされます。

ITI-007と他の期待される薬剤
 上記のほか、ドパミンや他の受容体を狙った薬剤候補がいくつかあります。例えばITI-007、bifeprunox、zicronapine、Lu AF35700、RP5063です。
 ITI-007は抗精神病薬としての効果に加え、社会機能の改善が期待されています (コメント:この論文では新薬候補の例としてITI-007が出てきますが、これは著者がこの薬剤を開発している会社の社員ということもあるでしょう)。セロトニン、ドパミン、グルタミン酸の経路をターゲットにしています。強力な5-HT2A受容体遮断作用とドパミン受容体の下流であるホスホプロテイン経路の調節作用、そしてセロトニン再取り込み阻害作用を持ちます。ドパミン受容体に関しては、中脳辺縁系と中脳皮質系に選択的に働き、シナプス後部のD2受容体には遮断作用を、シナプス前部のD2受容体にはパーシャルアゴニスト作用を持ちます。また、側坐核など線条体外でドパミンの豊富な脳部位においてNMDA受容体のNR2Bサブユニットのリン酸化を増強することで、グルタミン酸の活性を間接的に調節します。
 BifeprunoxはD2受容体と5-HT1A受容体のパーシャルアゴニスト作用を持ちます。しかし第III相試験で有効性を十分に示せなかったため、開発は終了しています。
 ZicronapineはD1受容体とD2受容体、そして5-HT2A受容体への強力な遮断作用を持ちます。Lundbeck社はLu AF35700を開発したことから、2014年にzicronapineに見切りをつけています。Lu AF35700はD1受容体により強力に結合し、また5-HT6受容体への結合能も高く、第III相試験中となっています。
 RP5063はD2, D3, D4受容体、5-HT1A, 5-HT2A受容体への強力なパーシャルアゴニスト作用と、5-HT6受容体と5-HT7受容体への遮断作用を持ちます。これも第III相試験中となっています。

●ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ITI-007の比較
 ここでは、第1世代からハロペリドール、第2世代からクロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、そして新薬候補からITI-007を挙げ、比較を行ないます。

受容体結合能
 第1世代はD2受容体への高い結合能が特徴です。D2受容体はアデニル酸シクラーゼ活性とcAMP産生を阻害しますが、ハロペリドールはその受容体を強く阻害します。クロザピンやリスペリドンなどの第2世代もD2受容体への高い結合能を有します (コメント:クロザピンの結合能は弱いです)。しかし、このD2受容体阻害は錐体外路症状や遅発性ジスキネジアといった副作用をもたらしてしまいます。さらに、陰性症状にはあまり有効ではなく、血中プロラクチン値の増加なども引き起こします。
 第2世代は体重増加、2型糖尿病、認知機能障害、鎮静、複視、起立性低血圧、便秘、浮遊感、頻尿や尿閉といった副作用に悩まされることとなりました。これは5-HT2c受容体、H1受容体、α1受容体、M1受容体など様々な受容体に結合するためです。アリピプラゾールは5-HT2C受容体のパーシャルアゴニストとして作用しますが、セロトニンへの関与が強い抗うつ薬を併用した場合、アリピプラゾールは5-HT2C受容体へのアンタゴニストとして作用し、体重増加を強くもたらすことが報告されています (コメント:日本で開発され、欧米では販売されていないブロナンセリンという抗精神病薬があります。これはD2受容体と5-HT2A受容体に強く作用し、他の受容体にはほとんど結合しないシンプルなものです。そのため、体重増加や代謝系への副作用は抗精神病薬の中でもっとも弱いと考えられます)
 ITI-007は抗精神病薬に関連する副作用のリスクは最小と予想されています。認知機能に影響するM1受容体の遮断作用はごくわずかであり、体重増加や代謝系への副作用に関与する5-HT2C受容体とH1受容体への結合能も弱いです (コメント:繰り返しですが、ITI-007を開発している製薬会社の社員が書いているということを差し引きましょう)

動物モデルでの効果
 自発運動の亢進とカタレプシーに対する影響を見てみます。アンフェタミンによる自発運動の亢進は辺縁系のドパミン経路の活性が関与し、薬剤性カタレプシーは線条体のドパミン受容体の遮断に関与しています。抗精神病薬がこれらにどう影響を与えるかを見ることで、治療域の見当を付けることが出来ます (コメント:自発運動の亢進を抑えるのが抗精神病薬の効果で、カタレプシーをもたらすことが副作用ということなのでしょう)
 上記の5つの抗精神病薬のうち、ハロペリドールはアンフェタミンによる自発運動の亢進を抑える力とカタレプシーを誘導する力が最も大きいです。それにより、D2受容体の強力な遮断作用を有することが分かります。カタレプシーをもたらす投与量と自発運動の亢進を抑える投与量の比率は約1であり、抗精神病薬としての作用に必要な量で錐体外路症状をもたらしやすいとされます (コメント:治療用量が副作用の用量でもある、ということですね)。リスペリドンは同様にD2遮断作用が強いものの、自発運動の亢進の抑制はハロペリドールよりやや弱く、カタレプシーをもたらすことも少なかったのです。カタレプシーをもたらす投与量と自発運動の亢進を抑える投与量の比率は約5です。クロザピンとアリピプラゾールもリスペリドンと同様の傾向であり、かつカタレプシーをもたらす力はリスペリドンよりも弱かったのです。カタレプシーをもたらす投与量と自発運動の亢進を抑える投与量の比率は、クロザピンで約10であり、アリピプラゾールで約12でした。これらが運動系の副作用の観点で優れているのは、ひとつには皮質の5-HT2A受容体に作用することであり、クロザピンや特にアリピプラゾールは黒質線条体系に比して辺縁系のドパミン経路にあるD2受容体に強く作用することが挙げられます。さらに、アリピプラゾールはD2受容体へのパーシャルアゴニストであり、運動系の副作用を弱めていると示されています。
 ITI-007はD2受容体への高い結合能を持ち(コメント:と言ってもKi値32です)、自発運動の亢進を強く抑えます。かつ、前頭前皮質ではドパミン放出を増やし、線条体ではその作用を持ちません。線条体のドパミン代謝を強めず、これは線条体におけるシナプス前部のD2受容体パーシャルアゴニスト作用によります。結果として、運動系への副作用は非常に少なくなっており、カタレプシーをもたらす投与量と自発運動の亢進を抑える投与量の比率は約30です。
 第2世代や新薬候補は第1世代の持っていた運動系への副作用について進化を示してきたと言えます。これはセロトニン受容体への作用とドパミン受容体へのパーシャルアゴニスト作用によるところがあります。

治療用量でのD2受容体占拠率
 臨床的に抗精神病薬の効果は、線条体でのD2受容体を少なくとも65%を占拠することで認められます。50-73%の占拠で高プロラクチン血症と、80%以上の占拠で錐体外路症状と関連します。そのため、定型でも非定型でも、運動系の副作用や高プロラクチン血症をもたらすことなく抗精神病薬としての効果を発揮するのは困難です。
 クロザピンを除き、線条体での高いD2受容体占拠率は抗精神病薬の効果に必須と考えられていました。しかし、ITI-007は有効量と考えられている60 mgで占拠率が40%であり、これを考慮すると、決してそうとも言えないことが分かってきました。線条体でのD2受容体占拠率を落とすことで副作用も軽減できます。

効果と副作用
 現在の抗精神病薬間では、効果はわずかな差しか見られませんが (コメント:クロザピンを除き、ですね。クロザピンは最強です)、副作用のプロフィールは大きく異なり、それはどの受容体に結合するかによります。錐体外路症状は特に第1世代の抗精神病薬よく見られる副作用です。第1世代は抗精神病薬としての効果をもたらすには線条体での高いD2受容体占拠率を要し、それが運動系の副作用に結びつきます。クロザピンはそういった副作用が少ないものの、安全性をモニタリングしながら使用する必要があります。また、現在の抗精神病薬は代謝系や内分泌系への様々な影響があります。クロザピンとリスペリドンは特に小児で大きな体重増加をもたらします。アリピプラゾールは代謝系の副作用が少ないものの、アカシジアのリスクが高まります。こういった運動系や代謝系の副作用に加えて、種々の心血管系の副作用が認められます。クロザピンは心筋炎や心筋症を引き起こすことが知られているのです。
 ITI-007は臨床試験において安全性に優れており、体重やプロラクチン値や他の代謝系パラメーターへの影響はプラセボと有意差がありませんでした。運動系の副作用も少なく、心拍数やQT延長や他の心電図パラメーターもプラセボと同様でした (コメント:市販後に予期せぬ副作用が出るのは往々にしてあります。くどいですが、この論文はITI-007の宣伝的なところもあるでしょう)

●結論
 現在使用されている抗精神病薬は陽性症状には有効ですが、その他の症状には効果があるとは言えず、疾患とともに生きる患者さんの心理的・社会的な障害にも手が届きづらいのが実情です。種々の副作用にも悩まされ、運動系の機能かもしくは心機能や代謝か、トレードオフの状態です。心理社会的な機能はわずかしか改善されず、それが早期の治療中断率の高さに関係しています。有効性を保ちつつ忍容性を改善することが、アドヒアランスを高め心理社会的なアウトカムも改善します。ドパミン占拠率の高さが抗精神病薬としての効果をもたらすという考えから離れることが、副作用を減らし忍容性を高めるひとつの戦略です。

--------------------------

 以上、このような感じの内容でした。いわゆる定型抗精神病薬は、脳内のD2受容体を均一に阻害する傾向にあり、非定型抗精神病薬はその阻害に強弱がつくようになってきた、とまとめられるでしょうか。それをより強めていくのが今後の抗精神病薬の展開なのだと思います。でもそろそろモノアミンから離れた薬剤が欲しいなぁ…。ということで、次回はグルタミン酸関連の創薬についての論文をご紹介します。


トラックバックURL
http://m03a076d.blog.fc2.com/tb.php/2205-b2905c6d
トラックバック
コメント
はじめまして。先生、こういう論文ってひとつ読むのにどれくらい
時間かかるんですか?もちろん論文の長さにもよるんでしょうけど…。
辞書とか使わずにスラスラいけちゃうんですか?
玄米茶dot 2018.08.20 09:46 | 編集
>玄米茶さん

ありがとうございます。
モノによるので一概にいえないのですが、自分の得意な領域であれば辞書はほとんど不要であり、読むだけなら30分くらいあれば大丈夫でしょうか。
苦手なところ、自分では精神科領域でもゲノムが大の苦手なので、そこは辞書とにらめっこになります。
そして、予備知識の乏しい分野では、辞書をじーっと見ても、意味が理解できない部分も多くなってしまいます。
今回のように記事にする場合は訳す必要が出てくるので、数十分というわけにはいきません。
m03a076ddot 2018.08.21 09:13 | 編集
管理者にだけ表示を許可する
 
back-to-top