2017
10.24

ベンゾもたまには役に立つ

Category: ★精神科生活
David Hui, et al. Effect of Lorazepam With Haloperidol vs Haloperidol Alone on Agitated Delirium in Patients With Advanced Cancer Receiving Palliative Care A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(11):1047-1056. PMID: 28975307

 緩和ケアを受けている進行がん患者さんのせん妄(過活動タイプ)に対して、ハロペリドール単剤とハロペリドール+ロラゼパムの併用との比較。論文ではハロペリドール2 mgとロラゼパム3 mgを使用しており、結果は併用群の方がより低いRASSとなりました。

 ロラゼパムは代表的なベンゾジアゼピン受容体作動薬でして「え? せん妄にベンゾ?」と思ったかもしれません。確かにベンゾは単剤で使用するとせん妄が悪化したりせん妄そのものの原因の1つとなったりします。大事なのは、ハロペリドールと併用した、というところ。大学病院にレジデントとして労働していた頃は、上の先生から「ルートの取ってある患者さんなら、せん妄にハロペリドールとフルニトラゼパムを混ぜて使うと良いよ」と教えられていました。ハロペリドールの商品名はリントン®もしくはセレネース®で、フルニトラゼパムはロヒプノール®ですね。それぞれ注射液があり、ハロペリドール1Aが5 mg、フルニトラゼパム1Aが2 mgです、たぶん。当時は「ほーん」と思いながらそのまま行なっていましたが、今回のJAMAで「やっぱ効果あるんやなぁ」と納得したのであります(ただし、ロラゼパムをそのままフルニトラゼパムに置き換えても良いのかどうかは不明なのですが)。

 ハロペリドールとフルニトラゼパムという作用機序の異なるものを使うことで、1+1が2ではなく3になったようなものでしょうか。あわせ技一本みたいな。ドパミンを抑えてGABAを賦活して、という感じ? GABAの賦活だけだとせん妄によろしくないこともあるのですが、不思議ですね。せん妄は ”夢うつつ” みたいなもので、そこで様々な不安や恐怖が先鋭化します。治療はもちろん原疾患の解決なのですが、端的に言うと当座として”しっかり覚醒・しっかり睡眠”の2つが方法になります。メリハリが大切、ということ。ベンゾのGABA賦活だけでは ”しっかり” が出てこずモヤッとさせる、ということなのかしら。ベンゾでは俗に言う ”浅い睡眠” が増えますしね。ちょっと短く言い過ぎて誤解を生みそうではありますが、あくまでもイメージ的なものとしてお考えください。

 ただ、ちょっと残念なのは日本にロラゼパムの注射液がない! という点。これは本当にどうしようもないなぁと実感しているのです…。洋書を読んでいると「ロラゼパムを打て」と書いてある部分がとても多いのですが「ねぇんだよなぁ…」と肩を落とします。致し方なくフルニトラゼパムを使用しますが、これは半減期が長い(睡眠・覚醒の切り替えがうまくなされない)のと呼吸抑制の問題が大きいというのがあります。せん妄に対しフルニトラゼパムとレボメプロマジン(ヒルナミン®/レボトミン®)を併用すると明らかにSpO2が落ちるという文献もあるのです(J Clin Psychopharmacol. 2000 Feb;20(1):99-101. PMID: 10653217)。その文献ではハロペリドールとフルニトラゼパムの併用では特に問題はありませんでしたが、身体的に弱っている高齢患者さんだとちょっと心配ですよね。

 なので、大学病院にいた頃のオーダーは

リントン0.5-1A・ロヒプノール0.5-1A・生食100mL
100mL/hrで落とす
寝たらストップ、起きたら再開
呼吸状態モニタリング

 という感じだったように覚えています。患者さんの年齢や身体状態に合わせて1Aとするか0.5Aとするかを考慮。”呼吸状態モニタリング” は入れておくべきでしょう。

 自分としては、ハロペリドール5 mg(1A)でおさまらないようなせん妄に対してさらにハロペリドールで押してもあまりメリットはないように思います。ハロペリドールは錐体外路症状を起こしやすい定型抗精神病薬ですし、注射液だとQT延長のリスクが高いのです。複数のQT延長リスクの薬剤が入っていたら、ちょっと怖いですよね(キノロンとか)。せん妄も根本的な機序が分かっていないので、ドパミン受容体を抑える方法である程度頑張ってうまくいかないのであれば、それ以上ドパミン受容体を駆逐しても効果は乏しいかも。静かになったと思ったら実は錐体外路症状で動けなくなっていた、なんてのは冗談にもなりません。ちょっと他の方法も考えたほうが良いでしょう。昔、外科の先生から「リントン3A落としたけどせん妄おさまりません」と言われることがありましたが、ハロペリドール3A(15 mg)はちょっと怖いと思います。慢性期統合失調症でずっと使用しているならともかく、身体疾患で弱っている患者さんにハロペリドール15 mgは、うーん。その時は確かバルプロ酸のシロップをちょっと入れたらうまく整った記憶があります。確か2 mL(バルプロ酸100 mg)くらいだったかなぁ、使ったのは。せん妄対処の薬剤的引き出しを数多く持っていると、精神科医っぽく見られます(精神科医なんですけどね)。もちろんほとんどが経験的なものではありますが、上の先生にちょっとしたコツなどを教えてもらうといざという時に役立ちます。

 ベンゾは”使いよう”だと思います。不安や不眠にだらだらと使うのであれば不適切ではありますが、ここぞという時にスッと使うと大きな威力を発揮してくれます。ベンゾを出すから悪い医者、という単純なことでは決してありませんよ。もちろん、ここぞという時に処方する時も、こちらの祈りにも似た精神療法をベンゾに乗せていく必要はあります。”うまく使う”というのは、漫然と処方する立場やベンゾを絶対に出さないという立場からは決して見えてはこないのでしょう。自分も出す時は出しますし、飲む時は飲みます。

 自分はせん妄に対し「ハロペリドールは1Aまで」というマイルールがあり、使うならフルニトラゼパムと併用して少しでもハロペリドールの投与量を少なくしようとしています。予防には文献的にも経験的にもラメルテオン(ロゼレム®)やスボレキサント(ベルソムラ®)が良いですね。特にスボレキサントはラメルテオンよりも優れている印象ですが、ガチンコ対決の論文が出ると面白いかも。漢方では酸棗仁湯が好きです。軽いせん妄ならこれにしており、抑肝散はあまり使わないかな?

 いずれにしても、なかなか改善しないせん妄は精神科医のウデの見せ所でもあります。でも忘れちゃいけないのは、基本は原疾患の治療ということ。原疾患が良くなって患者さんもうまく覚醒と睡眠のバランスが取れてくると、せん妄は改善します。精神科医の役割はそれまでの”つなぎ”ですよ。決して精神科医が”なおす”ものではありませんので誤解なきよう…。そこは色んな科や看護師さんに勘違いされているので、苦しいところでございます。。。
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コメント
初めまして。いつも楽しくROMさせて頂いております。先生のせん妄治療としてフルニトラゼパム注を入眠までdripとありますが、同剤の代謝は2相性を示し、日中安心してモニターを外した後に呼吸停止なんていう危険性があります。またハロペリドール注の使用もアメリカでは避けられるようになってますね。私も初期研修医を指導する立場ですが、せん妄への対処として上記薬剤の使用は極力避けるようにし(特に高齢者は)、やむを得ない場合は身体『抑制』を行うように指導しております。(当直帯での緊急避難時のみ、日中は日向ぼっこ)
これからは初期研修医も訴訟される時代ですので、上記使用法の指導は避けるべきかと感じご連絡申し上げました。
通りすがりの精神科医dot 2017.11.01 02:08 | 編集
>通りすがりの精神科医先生

貴重なご意見、ありがとうございます。
”呼吸状態モニタリング”は言葉足らずでした。投与中のみを指しておらず、「モニターは寝たあとも付けといてください。また来ますから」と看護師さんに呼吸抑制のリスクともにお話ししております。
また、おっしゃるように、この前のJAMAのレビューでも薬剤治療は積極的に推奨されておりません(JAMA. 2017 Sep 26;318(12):1161-1174.)。日本でせん妄の非薬物的治療を十全に行なえるスタッフの質と数が確保されている病院では、そちらの方がリスクが低いですね。
緩和ケアでもリスペリドンやハロペリドールのほうがプラセボよりもかえってせん妄が悪化したという報告があり、結構衝撃的でした(JAMA Intern Med. 2017 Jan 1;177(1):34-42.)。特に終末期は、抗精神病薬ではない鎮静薬で軽く鎮静をかけていくのが適切なのだと思います。
ただ、今回の論文ではベンゾはロラゼパムではありましたがハロペリドールと併用することでせん妄のagitationが改善したという内容で、これでせん妄の期間が短くなるのであれば、利益になるのかなとも考えています。
せん妄は長期化することで死亡リスクや認知機能低下リスクになるため、薬剤介入でその期間を短縮できれば、薬剤治療も許容されると思っております。
やっぱりロラゼパムが日本にも欲しいです…。フルニトラゼパムより安全ですし。
m03a076ddot 2017.11.02 21:23 | 編集
最中先生
先生がおっしゃるようにロラゼパム注は海外でのエビデンスも豊富ですし、日本でも使えるようになればいいですね。また八田らの研究ではハロペリドール注とフルニトラゼパム注の併用例では、ハロペリドール注の先行投与がベネフィットが大きかったとの報告もありますね。
また先生の最新記事も読みました。まさにこれからの精神科医にはてんかんの知識、脳波判読の鍛錬が必須となってくるかと思います。お互いに頑張りましょうね。長々と失礼しました。
通りすがりの精神科医dot 2017.11.05 16:33 | 編集
>通りすがりの精神科医先生

ありがとうございます。
せん妄治療のエビデンスが構築されていくと、こちらも自分のやっていることが本当はどうなのだという不安感に苛まれなくなりますね。
てんかんは精神症状ももたらすため、間違って精神疾患と治療することのないようにこころがけていきたいと思っております。

m03a076ddot 2017.11.08 13:05 | 編集
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