2017
06.06

レビュー:ベンゾジアゼピン依存の治療

 今回は、NEJMの以下のレビュー論文を見てみました。

Soyka M. Treatment of Benzodiazepine Dependence. N Engl J Med. 2017 Mar 23;376(12):1147-1157. PMID: 28328330

 ベンゾジアゼピン依存の治療はなかなか難しいことも多く、やり方なんて全然知らん、という医者もおります。レビューにはどんなことが書かれてあるでしょうか。全部ではないのですが、少しまとめてみました。自分のコメントは適宜 (←) で入れています。

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 ベンゾジアゼピン受容体作動薬(←ここではベンゾジアゼピン系薬剤といわゆるz-drugを合わせてそのように呼ぶこととします)はGABA-A受容体への直接的なアゴニスト作用を持つわけではなく、受容体に結合し、そのGABA親和性を高めます。それによって、Clチャネルがより開口し、GABAの抑制効果をCNSで高めます。GABA-A受容体は様々なサブユニットで構成され、例えば睡眠薬として用いられるベンゾジアゼピン受容体作動薬はα1サブユニットに主に結合します。ただし、薬理学的には抗不安と催眠とにはっきりとは分けられません。多くのベンゾジアゼピン受容体作動薬は半減期が長く、徐々に蓄積されていく傾向にあります。そして、代謝産物も薬理学的に活性を持ちます。半減期の短い方が依存のハイリスクとされ、ベンゾジアゼピン受容体作動薬そのものはオピオイドの鎮静効果を増強します(←また、ベンゾジアゼピン受容体作動薬のほとんどはCYP3A4で代謝されるので、CYP3A4阻害作用を持つ薬剤と併用するのは好ましくありません。高齢者や肝腎機能障害や低栄養であれば血漿蛋白も減少しているため、高い血漿蛋白結合率を有するベンゾジアゼピン受容体作動薬は投与量に注意します。もちろん、他剤との血漿蛋白の競合もあります)

 臨床効果の強さによって、ベンゾジアゼピン受容体作動薬は抗不安薬と睡眠薬に分けられます。しかし、原則として全てのベンゾジアゼピン受容体作動薬は抗不安作用、催眠作用、筋弛緩作用、抗てんかん作用、健忘作用を持ちます。2-4週間程度の使用であれば相対的に安全ではありますが、その期間を越えての使用では安全性が確立されていません。1ヶ月を超えての使用によって、約半数が依存を来たします(←これは多すぎないか? という印象。8ヶ月で半数という報告もありますね)。1種類の使用であれば致死的な中毒となることは少ないとされます。

 用量依存的な副作用は眠気、過鎮静、疲労、脱力、翌日への持ち越し、集中力低下、依存形成、中断によるリバウンド症状などなど。運転能力を著しく削いでしまうため交通事故のリスクになり、骨折や転倒の危険性も増します。高齢者では奇異反応が珍しくなく、精神運動抑制や認知機能障害 -記憶力の低下、集中力低下、注意の欠落- が起こることもあります。よって、高齢者の不眠や焦燥やせん妄に使用するのは好ましくなく、処方するのであれば短期間にとどめるべきです。健忘作用は特に高用量において記憶のつながりが途切れる形で生じます。長期使用と脳萎縮や認知症との関連性は議論のさなかです(←肯定する文献もあれば否定する文献もあります。交絡因子がありすぎて正確な評価は難しいのでしょうね。以前ほど強調しなくても良いのかなという感じ)

 腹側被蓋野と側坐核は辺縁系の一部であり、この部位でドパミン放出をもたらす薬剤は概して依存の可能性を持っています。前頭前野への神経投射は”依存のネットワーク addiction network”において重要です。ベンゾジアゼピン受容体作動薬は介在ニューロンのGABA-A受容体、特にα1サブユニットを含む受容体を調節することで腹側被蓋野のドパミンニューロンを活性化させます。

 アメリカでは、1996年から2013年にかけてベンゾジアゼピン受容体作動薬の処方は増えています。大量服薬による死亡も増えていますが、ほとんどすべての死亡が他の物質との併用でした(←ベンゾだけの大量服薬で死ぬのはとても困難です)。特にオピオイドとの合わせ技は呼吸抑制が強くなるため、FDAも2016年8月に安全情報 drug-safety communication で注意を促しています。ヨーロッパではここ数年ベンゾジアゼピン系薬剤の処方が減っているようですが、ドイツではz-drugの処方が増えており、それが説明の一部となるようです。相変わらずベンゾジアゼピン受容体作動薬は世界中で最も広く使用される向精神薬となっています。依存のリスクは精神疾患を持っていること、そして服用量の多さです。そして、ヨーロッパでもアメリカでも、長期使用などの不適切な使用はコモンなようです(←ベンゾ依存は日本だけの問題ではありません)

 依存は大量でなくとも生じます(←常用量依存は過日のPMDA勧告でも触れられています)。長期使用は、高齢者、精神科医による処方、定期的な使用、高用量、他の向精神薬の同時処方で見られるようです(←精神科医による処方については、病態が複雑なので使用せざるを得ないという場合も多いでしょうか)。長期使用後の離脱症状が生じるまでの時間は、短時間作用型で2-3日、長時間作用型で5-10日くらいとされています。殆どの離脱症状は脳の過剰な興奮と関係しており、身体的、精神的、感覚的な症状に分類されます。最も軽い症状は、睡眠障害に用いられている時に特に生じやすいもので、疾患の持つ症状のリバウンドです。最も多い身体症状は筋緊張、脱力、筋スパズム、疼痛、インフルエンザ様症状、皮膚のそわそわ・チクチクとした感じ pins and needles です。精神症状で最も多いものは、不安やパニック発作、落ち着かなさ、抑うつや気分の波、自律神経症状、集中力低下、不眠や悪夢などです。食欲不振、頻脈、複視、口渇、眠気、現実感喪失 derealization なども生じることがあります。聴覚過敏、羞明、皮膚の感覚異常などは割と多く、離脱症状に特徴的です(←聴覚過敏や皮膚の感覚異常は日本で俗に”シャンビリ”とも表現されます)。けいれん発作は多く見られ、特に突然中断された場合に見られます(←安易に”てんかん”と誤診しないように!)。深刻な症状には、妄想的な思考、幻覚、離人、離脱せん妄などが見られます。table 3に代表的な症状、table 4に鑑別疾患が掲載されています。

table3.png

table4.png

 ベンゾジアゼピン受容体作動薬を中止する時は、離脱症状を防ぐために少しずつ減らしていくのが大切です。しかし、中止に持ち込めるかどうかはその人のキャパシティによるところが大きいようです。4-6週もしくは4-8週が中止完了の目安であり、期間をきちんと決めて一定したスケジュールで減量を行うことが勧められます(←ここは自分と違うスタンスですね)。患者さんが減らすことへのとらわれ morbid focus になるのを防ぐために、何ヶ月にも渡る減量は可能ならば避けるべきです(←確かにこのとらわれはとても難しく、それが病状を複雑にしていることもあります。減量を開始する時からしっかりとそこへの注意を患者さんに伝えるべきでしょう。であれば”じっくりゆっくりあせらずのんびり”も悪手ではないと自分は思っています)。また、ジアゼパムなど長時間作用型への切り替えは有効なのか不明であり、入院して患者さんに具体的な量を知らせず減量していく方法 blind reduction の有効性についても同様です(←長時間作用型への切り替え自体が結構難しく、自分はそのまま少しずつ減らす作戦が多いです)。複数種類のベンゾジアゼピン受容体作動薬を使用されていた場合は1種類にすべきであり、特にジアゼパムが好まれます(←この1種類にするのも厳しい時が多いですね…)。外来でもうまくいくことがあるものの、ジアゼパム換算で100 mg/day以上の大量投与の場合なら入院下で行うべきです(←普通の処方ではそんな大量にはなりません。ドクターショッピングや違法入手によって泥沼にハマった人だと思います)。オピオイドを同時に使用している際は、大量投与や中毒症状の出現などの場合を除き、原則としてオピオイドの投与量はそのままとしておくべきです。

 離脱症状に対する治療は、症状に合わせて行なわれます。ある程度のエビデンスを持つものに、抑うつや不眠に対する抗うつ薬や気分安定薬があり、気分安定薬では特にカルバマゼピン400mg/dayが使用されます(←ただ、カルバマゼピンはCYP誘導も持つのでちょっと使用しづらいなぁと感じています)。他には、抗不安効果を持つプレガバリンやガバペンチンやβ遮断薬、睡眠効果を持つ他の薬剤などが候補(←自分は過覚醒のような状態になったらクロニジンを使っています)。ただし、プレガバリンなどGABAに作用する薬剤の乱用リスクには注意が必要です。例えば、睡眠障害の場合はトラゾドン25-150mg/day、ミルタザピン7.5-30mg/day、トリミプラミン10-150mg/dayなどが用いられ、これらは就寝の1-3時間前に投与します(←自分はトラゾドンとミルタザピンを頻用します)。これらは主にヒスタミンH1受容体アンタゴニスト作用と一部に抗コリン作用が関わり、明らかな乱用可能性を持ちません。他には抗ヒスタミン薬があり、ジフェンヒドラミン25-50mg/day、ドキシラミン25-50mg/day、ヒドロキシジン37.5-75mg/day、プロメタジン25-200mg/dayなどである(←確かにヒドロキシジンはたまに使います)。不安症状がある場合は、SSRIなどの抗うつ薬がより適しています。メラトニンが離脱中の睡眠を改善するかもしれませんが、エビデンス的には弱く、フルマゼニルの皮下注は確固たるエビデンスを有しません(←メラトニン受容体作動薬のラメルテオンを用いることもあります。最近はスボレキサントを使う場合も)

 簡単な助言や心理教育も大切ですが、他の心理社会的な介入も同時に行なっていく必要があります。長期使用に対する心理療法は ”離脱そのものを促進すること、使用したいという欲求を断つよう促すこと、基礎疾患を治療すること” の3つをゴールとし、そのために動機づけ面接法や認知行動療法などが用いられます。多くの場合は折衷的であり、様々なアプローチの一部を組み合わせたものです。睡眠障害に対しては、睡眠制限法や刺激調節法などの治療法が有効なようです。

 依存を避けるため、2-3ヶ月以上の処方を行なったり、どんどん増量したりすることは避けるべきです。治療の評価を適切に行い、アドヒアランスを保ち、多くの種類を処方せず、良いタイミングで治療を終了することが肝要。依存のハイリスクはアルコールや薬剤の依存、慢性的な症状-特に慢性疼痛、慢性的な睡眠障害、パーソナリティ障害、気分変調症などで、高齢者対し目標となる明確な症状がないにもかかわらず長期に処方するようなことは避けなければなりません。table 5に治療がまとめられています。

table5.png

 臨床的には、全員にベンゾ中止を試みる必要はありません。中止する気が全くない場合や深刻な精神障害を持っている場合は、待った方が良いようです。長期使用や少量の睡眠薬で依存となっている高齢者も、中止に持っていくまでが難しいです。ゼロにすることが難しければ、まずは半減を目指すところから始めても良いでしょう。

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 という内容でした。コンパクトにまとまっていて、注意すべきところを強調した論文だと思います。オピオイドの話が出てくるのはアメリカンな感じ。
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コメント
先ほど、管理者にだけ表示を許可するにチェックしたためブログ上には反映されなかったようです。
ブラッククイーンdot 2017.06.06 23:59 | 編集
高校の勉強レベルのことぐらいしか知らない私でも、ベンゾジアゼピン系薬剤の依存についてよく分かる内容でした。
依存性が特にあるものは使用する際に必要に
説明をされると思います。
同意の上での使用であるので仕方の無いことなのかも知れません。
また、内容にあったように、医師側の知識と理解が依存を更に促していると思います。
十分な知識と理解が双方必要な世界であり、
それが信頼関係にも繋がるのだと思いました。

でも、日本だけではないという点でとても驚きました。
依存とはなかなか難しいもので、考え深いものだと思います。
フォレスピロdot 2017.06.10 08:15 | 編集
>ブラッククイーンさん

ありがとうございます。
保護コメントにすると、管理人以外には投稿の痕跡すら見えない仕様のようです。
私にはばっちり見えているのでご安心ください。
ブラッククイーンは、『ブラックジャック』に出てきた女医さんですね。
m03a076ddot 2017.06.10 10:43 | 編集
>フォレスピロさん

ありがとうございます。
どちらも適切な知識を得るのが大事ですが、それがまた難しい世の中ですね。
ネットの意見は一部の声が大きくなるので、それに揺さぶられる人も少なからずおり、情報を吟味する勉強が若いうちから必要になってくるのかもしれません。
依存は日本だけではなく、色んな国で問題になっています。
ただ、多くの患者さんはベンゾの中止が難なく行なえているので、かなり体質によるのだろうなと感じます。
一気に自己判断で止めてケロッとしている人がいるのはオドロキですね。
m03a076ddot 2017.06.10 10:47 | 編集
いきなり不躾な質問ですみません。

ベンゾジアゼピン系の依存治療におけるデパスの離脱不眠には経験的にどの薬剤が有効でしたか?

クロニジンは効きますか?
セロクエルは効きますか?

デパスの離脱不眠で苦しんでいます。

先生の病院での治療成績はどうですか?
スイミンdot 2017.06.16 20:53 | 編集
管理人用閲覧コメントをくださったかた、ありがとうございます。

私自身もベンゾを頓用することがあります。
ベンゾそのものが悪いわけではなく、それをゆとりある人生のためにうまく使うことが大事ですね。
m03a076ddot 2017.06.19 21:47 | 編集
管理人用閲覧コメントをくださったかた、ありがとうございます。

ネットではリボトリールの評判は非常によろしくないのですが、個人的にはとても使いやすいと思っています。
離脱症状もほとんど自分は経験していなくてですね…。レスタスは使用経験が非常に少ないです。
m03a076ddot 2017.06.19 21:48 | 編集
>スイミンさん

ありがとうございます。
どの薬剤が効くかはとてもバラエティに富んでおり、人によって全く変わってくると言っても過言ではありません。
なので、これが効く、それが効くとは一概に言えないのでご了承ください。
いちおう、まずはトラゾドンを使うことが多いです。
m03a076ddot 2017.06.19 21:52 | 編集
はじめまして。らっこと申します。
ベンゾ依存の記事では、色々とお世話になっております。
(もちろん、他の記事も興味深く拝見しております)
ここにコメントさせていただくのは唐突で、
誠に恐縮なのですが、先生ならお答え下さるのでは…と思い、
書き込ませて頂きました。

最近、「睡眠負債」ということがよく言われております。
睡眠不足が体に良くないのは、周知の事実だと思います。
しかし、がんになる、認知症になる、突然死につながると
不安を煽る事この上ありません。
実は、私自身、神経症性不眠症を患っております。
(神経症性の不眠症の人はちゃんと寝ていると言いますが、
はっきり起きている自覚があります)
ここ数年は、不眠症を何度も繰り返し、その度に薬を服用、増量、減薬、断薬を
繰り返しております。このような者にとって、昨今の「睡眠負債」は
「じゃぁ、一体どうすればいいの?」という気持ちになります。
こちらは、眠りたいのに眠れない、薬を服用しても満足に眠れない。
眠れないからと言って、じゃんじゃん薬を増量することが決して良いことではない、
という八方塞がりの中、さらに、睡眠不足はどんどん負債を溜め込んでいると言われます。私のような神経症性不眠症は、眠れなくても大丈夫と考えないといけない、
むしろ眠りに拘らないことを実践しなければなりません。
眠たいけど、物理的な理由で眠れなかったり、睡眠にとって良くない行動をして、
睡眠不足に陥っているいる方に対する警鐘としてはわかります。
しかし、わたしの者のような場合、
この「睡眠負債」ということをどう捉えればいいのだろう?と考えてしまいます。
睡眠不足が悪いことはわかっている、だから薬はある程度使う、それでもうまく眠れないことが多々あっても、睡眠にあまり捉われないようにするべきなのか。
眠れないのであれば、十分と言われる睡眠を確保するために、
強かろうが依存しようが、兎に角、薬を服用するべきなのかわかりません。
このモヤモヤした思いを、先生ならどのようにお考えになるでしょうか?
長文で誠に申し訳ございませんでした。また、最後までお読みくださり、
本当にありがとうございました。
らっこdot 2017.06.28 10:34 | 編集
>らっこさん

ありがとうございます。
睡眠は確かに難しい問題で、寝よう!とするとかえって眠れなくなるし、じゃああんまり意識をしないでおこうと考えると、「意識しちゃダメだ…」という考えがめぐってまた眠れなくなる、というループに嵌ることが多いですね。
睡眠の問題が身体の病気に由来しないことの確認はもちろんですが、お薬を毎日使うのであれば、依存性のないものをきちんと使うのが良いと思います。そこでしっかり寝るというリズムを脳に覚えてもらうのが一歩でしょうか。
ベンゾジアゼピン受容体作動薬はずっと使っていると依存性もそうですが耐性が生じやすいので、同じ量でもだんだんと眠れなくなることがあります。不思議なことに全員ではないのですが、一部にそういう患者さんが確かにいます。
他の方法には行動療法があり、例えば『自分でできる「不眠」克服ワークブック』などを自分は患者さんに勧めています。他には最近流行しているマインドフルネスなども効果的なので、身体を少し動かしたりイメージしたりする方が得意な患者さんにはこちらも勧めるようにしています。
行動療法にせよマインドフルネスにせよ、効果が出るまでは少し時間がかかるので、焦らずとらわれず取り組むのが肝要でしょう。
基本的には、眠ろう!と意識するよりも、眠りが自分をふわっとつかまえてくれるのを待つような心持ちが良いかと思います。
m03a076ddot 2017.07.02 11:22 | 編集
管理人用閲覧コメントをくださったかた、ありがとうございます。

ベンゾには鎮静作用がありそれを睡眠のために用いるのですが、そこが副作用にもなることがあり、日中に自分自身の気づかないところで注意力や集中力が落ちることがあります。
m03a076ddot 2017.07.02 11:24 | 編集
文中に4-6週または4-8週が中止期間目安とありましたが、この日数で離脱を行なった場合、離脱症状にどう対応すればいいのでしょうか? また、この日数で離脱を図るべきなのでしょうか?
dot 2017.07.04 10:27 | 編集
名無しコメントのかた、ありがとうございます。

基本的な対応などについては、以前の記事(http://m03a076d.blog.fc2.com/blog-entry-1671.html)とそれへのコメントをお読みください。ほどよさ・柔軟性が大切なのがお分かりになるかと思います。
m03a076ddot 2017.07.07 16:34 | 編集
こんばんは。
質問があります。
エチゾラムというお薬を
お酒で飲んでしまった場合
飲み合わせ等で問題があるとは思うのですが…。
何ともなかったのですが
やはり良いことではないですよね。
檸檬dot 2017.07.20 21:02 | 編集
>檸檬さん

ありがとうございます。
やっぱりお酒はやめておいた方がいいかなと思います。
エチゾラムに限らず、血圧を下げるお薬や血液サラサラのお薬など、どんなお薬もお酒とは基本的に相性はよろしくないと思っておいたほうが無難でしょう。
m03a076ddot 2017.07.25 11:32 | 編集
先生の書かれたblog記事のお世話にもなり、ベンゾ全てを無事に止めてからもう随分たちました。ありがとうございます。

ここで紹介いただいている論文には、減らして止めるのは「4~8週で」と書かれているそうですが、自分はメイラックスをピルカッターで小さく砕いて減らしながら、16週かけて止めました。(他のベンゾは、メイラックスよりも前に止めていました。) その当時かかっていたお医者様は、「長時間作用性の物には依存性は無い」とおっしゃっていましたが、何より自分が納得できることが大事と考えました。最後は、「流石にこれ程の微量では、あってもなくても変わらない筈」と思えるようになって、無事に止めました。処方されていた時の量が、あまり多くなかったから無事に止められたのかもしれませんが...

上記とは関係ありませんが、何気ない食べ物の記事、期待いたしております。
元メイラックス減量中dot 2017.08.15 20:22 | 編集
>元メイラックス減量中さん

ありがとうございます。
減らし方は人それぞれなので、減らすこと自体にとらわれないようにすること自体が大切なのかなぁと思っています。
食べ物系も写真は撮っているんですが、記事にするまでには至っておらず…。
気長にお待ち下さいまし。
m03a076ddot 2017.08.19 21:11 | 編集
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