2017
01.30

食べる、ということ

 この前、名古屋第一赤十字病院に行ってきたというお話をしました。その時に売店で”あいーと”という介護食が売られていたということもちょろっと話題に。嚥下機能が下がっていたり噛むことが難しかったりというかたは、例えばソフト食やミキサー食などを食べることが多いんですけど、そのものを見てみたことがあれば分かりますが、あんまり食欲をそそるものではありません。やっぱり形や彩りというのは食べることにとても強く関わってくるなぁと感じるところ。その打開策としてつくられたのが”あいーと”です。ナカナカのスグレモノだなと思います。

 そこで、今回はその時に買ってきた”あいーと”をご紹介してみましょう。あ、”あいーと”の販売元からお金をもらっているとか、友人や親戚がいるとか、そんなことはありませんので。純粋に「すごいなぁ」と思ったので記事にしていますよ。

 買ったのは2種類。”ホタテと野菜のあんかけ”と”吹寄せ野菜”です。

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 代表して”ホタテと野菜のあんかけ”にお出ましいただきましょう。

 冷凍になっているので、レンジで温めます。1つがこの大きさ。タッパーだと味気ないかな?

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 アップしてみます。かぼちゃ、レンコン、ニンジン、ブロッコリー、カリフラワー、ホタテ。

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 いただきます。ホタテさん。ぱくり。

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 おー、たしかに舌と上顎だけですりつぶせる! ホタテの味がするしゴマ油の風味もイイ!

 ニンジンさんはどうなのだ。ぱくり、たきせる。

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 おー、これまたやわらかい。

 ”吹寄せ野菜”も柚子の香りがあって良かったです。

 難点は、やはりこの大きさでお値段が1つ500-600円くらいしてしまうということ。なので毎日これを食べるのは経済的にキツいと思います。たまにこういったのを織り交ぜながら、というのが現実的でしょうか。でも味もさるものながら”見た目”をとても重視してくれる企業姿勢は素晴らしい、そう感じます。食は味だけではありません。”ホタテと野菜のあんかけ”も全部ミキサーにかけてどろどろにしたら、それは見た目で美味しくなさそうですし、それは味にも響きます。料理というのは人間らしさやこころのゆとりを産んでくれるもので、それを軽視してはいけないなぁと思います。
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2017
01.27

大容量

 この前KALDIに行ったら、ハリボー(HARIBO)のグミを見つけたのであります。なんと容量が450 g! 噛みごたえも食べごたえもありすぎなこの一品。

 じゃじゃん。

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 「おや、変な形しているなぁ」と思ったかたがいるかもしれませんが、実はコレ、こうなっているのです…!

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 なんと


ゴールドベア型ボックス


 可愛かったので買ってしまった。結構高かったですよ、1000円くらいしましたもん。「グミで1000円…」と冷静に後悔してはなりません。あ、でもハリボーは100 gで200円くらいするから別に割高じゃないんだ…! 良心的じゃない? こういうのって容器代がかなりすると思っていたから、この1000円はまったくもってボッタクリでない。

 うーむ、しかしいくら食べても無くなる気がしない。

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 アレですね、ウルトニウムを体内に詰め込んだギラドラスを彷彿とさせます(←通じない)。

 ということで、間食でちょこちょこ食べておりますよ。
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2017
01.23

思い込まずに

 前にも記事にしたことがありますが、今回また少し。

 ポリファーマシーは医療者の間ですっかり有名な言葉になりました。色んな意味を与えられることが多いのですが、いちおうは5剤以上の薬剤が使われている状態を指すというのが定義と言えば定義。

 ポリファーマシーと言うとやっぱり「悪!」というイメージが強いでしょうし、そう考えてもあながち間違いではありません。しかし、”ポリファーマシーする必要のある状況”というのももちろんあります。特に高齢患者さんは高血圧+脳梗塞+糖尿病+脂質異常症+COPDなどなど、色んな疾患を持っています。そうなると、それぞれに対応する薬剤を使うと必然的にポリファーマシーとなります。そんな時に「薬を減らすぞ!」と意気込んで大事なものまで減らしてしまったら、逆に患者さんにとってマイナスとなります。お薬を減らして「お。きれいな処方になったなぁ」と惚れ惚れするのも結構ですが、それによってかえって患者さんの身体の状況が悪くなったら、適切とは言えません(当たり前)。精神科病院の慢性期統合失調症患者さんは特にそうですね。多剤併用がされているのを見ると「減らすぞ!」と意気込みますが、お薬を減らして「よし、リスペリドン単剤にしたぞ!」と満足しても患者さんの状態が悪化して保護室に入ることが多くなった、なんてことは実際にあります。もちろん何事もなく減らせれば良いのですが、多剤の整理は患者さんにとってハッピーな結果が伴わなければ、押しつけの正義感でしか無いのです。若手の精神科医はそこに気づくことも大切。正義って、自分は正義だと思っているからタチが悪いんです。「あれ? ひょっとしてオレのやってることは…?」という疑問の入る隙間を持っていません。「オレのやっていることは正しい! 反対する奴らは敵だ!」という考え方なのですから。思い込みの正義は残酷であるということも覚えておきましょう。

 ポリファーマシーというのはポリファーマシーという現象を指し、それ以外の何者でもありません。判断の眼は含まれていないということに注意しましょう。患者さんの状態によって、善という意味を纏うこともあれば、悪という意味が突き刺さることもあるのです。その”善”や”悪”も何をもってそう言うのかという問題もありますが、医療分野は患者さんを抜きにしては考えてはならないでしょう。もちろん医療経済という視点も入りますが。

 今の患者さんが置かれている状況、そしてこの先の患者さんが歩むであろう道筋、それらは身体的のみならず心理社会的な目線も入りますが、こういうことを考えて薬剤を使用/中止すべきです。しっかり考えた挙句にポリファーマシーとなるのであれば、それには妥当性という祝福が降りてきます。よって、医療者はたくさんお薬が使われているのを見た時にパブロフの犬のごとく「酷い処方だ!」と思うのではなく、いったん判断を停止して目線を外しましょう。患者さんの年齢や疾患、その重症度、周囲のサポートなどなど、繰り返しですが身体的・心理社会的(加えるなら実存的)な要素を考慮した上でもういちど薬剤を眺めるようにすべきです。

 特に熱心な若手の医者や薬剤師の先生はポリファーマシーの深みにハマってしまうことがあり、処方する医者とのいらぬ対立を産む危険性もあります。「ポリファーマシーこれすなわち悪」「ポリファーマシーをする医者これすなわち悪」という考えから自由になることから始めてみることをオススメします。ま、基本方針はお薬の減量で大体は合ってるんですけどね…。

 ”木を見て森を見ず”という有名な言葉がありますが、ポリファーマシーに関しては”薬を見て人を看ず”になってしまってはいけません。どのような意味が付与されているのか、それは人によってまったく異なります。”薬を見て人を看る”ような医療者を志しましょう。そのように意識するだけで、”ポリファーマシー=悪”という定式から脱却できますよ。そして、その際は”診る”ではなく”看る”というスタンスが望ましいと思います。
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2017
01.20

終診にする時

Category: ★精神科生活
 患者さんの状態が良くなって、お薬も少しずつ退いてゼロになっていく過程。それは、精神科からオサラバする道のりでもあります。その中で、そして終診の時も患者さんにお伝えすることがあり、一般的には以下のようにすることが多いでしょうか。これを基本にして、色々と後は柔軟に変えております。


自分「○○さん、随分と良くなって、お薬も次でゼロになりますね。ゼロになってから3回くらいはちょっと来てください。○○さんの元気な顔を見せてほしいので」
患者さん「分かりました」
自分「そして太鼓判を押せたら、ここからオサラバということで」
患者さん「はい、ありがとうございます。先生のおかげでここまで良くなりました」
自分「あら、そう言ってもらうとすごくありがたいんです。でもね、○○さんが養生をしっかりしてくれたからこそ今があるんですよ。私とかお薬はあくまでサポートですから」
患者さん「あ、先生よくそれ言ってましたね」
自分「そうですね。あと、病気になる前に戻ったっていう感覚ではいけませんよ」
患者さん「病気の種、ですね。先生の口癖」
自分「お、さすがですね」
患者さん「先生からいっぱい勉強しましたから」
自分「私から言うことなくなっちゃいましたね。それがいちばんですけど」
患者さん「そうですね」
自分「じゃ、次回でお薬をゼロにして、そこからあと3回くらいって感じにしましょうか」
患者さん「はい」
自分「もしすごくつらくなったら、また来てください。無理はしないように、限界の三歩手前の感覚ですよ」
患者さん「はい。ありがとうございます」
自分「○○さんは”休み下手”だったけど、本当に今は休み上手。身体とこころの声に耳を傾けながら、病気の前とはひと味違う生活をしていってくださいね」
患者さん「はい」


 ”先生のおかげ”とか”ありがとうございます”とかを言われるとそれはやっぱり嬉しいもの。でも、患者さん自身がしっかりと取り組んでくれたからこそなのだ、という気持ちがやっぱり強いです(白状すると、ちょっとは自負もあるけど…)。だから、それは素直にお伝えをしますし、医者なき後の人生、その人が自分自身の身体とこころをモニタリングして”精神科医いらず”な生き方、患者さん自身が治療主体なのだという生き方をしてもらえたら、それがいちばん良いこと。もちろん、苦しいなと思ったらいつでも来てもらってちょっとした助言や必要に応じてお薬は使います。「もう医者にかからないように」と考えすぎると限界まで我慢してヘロヘロの状態でやってくることがあるので、そこは我慢せずに”限界の三歩手前”で来てもらうようにと念押しします。再発してまた精神科にかかることは決して恥ずかしいことではないのです。ここも強調しておく必要があるでしょう。

 個人的には「せっかく病気になったのだから、この病気から何かを学ぼう」という姿勢が大事だとは思います。でもそれを口には出しません。病気になった苦しさは患者さんにしか分からない部分があり、その言葉を医者からぽいっと言うのは、患者さんにとって暴力的にすら感じられることがあります。だから、患者さん自身から「そういえば、病気になってこういうことを学んだなぁ」と思ってくれるように、色んな誘い水を治療の中でします。しかし、最終的にそう思えなくても悪いことではありません。患者さんなりの病気と向き合う姿勢があるので、それを無理やり変えるのは”角を矯めて牛を殺す”ということにもなるでしょう。自分としては、患者さんがだいぶ楽になって治療の雰囲気も柔らかくなった時に「○○さんにうつ病がやってきて色んな経験をしたと思いますけど、どんなことがありました?」とか、「うつ病になった頃の○○さんにアドバイスするとしたら、どんなことがありますか?」などと聞くこともあります。そして、良くなって終診とする日は「○○さんの周りに同じように苦しんでいる人がいたら、ぜひ支えてあげてください。○○さんの経験は大変でしたけど、活かすこともできてとても大切なものだとも思っています」ともお話をします。もちろん病気の種類によりますが。

 終診というのは精神科の中で特殊なもので、おそらく精神科医が10人いたら10通りの方法があると思います。かつ、同じ精神科医でも患者さんの病気や年齢などで随分と言うことも異なってきます。極端な例だと、20代と70代の患者さんでは、やっぱりこちらからの言葉もかなり変わります。出来るならば、他の医者のを見てみたいもんですね。
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2017
01.17

ひとつの文字から

Category: ★学生生活
 学生の時、たぶん生化学の時だったでしょうか、ずっとずっと、in vitroin vivoがどっちがどっちなのかが分からなくなる事態が発生しており、何回覚えてもその度に忘れて困るということがありました。

 色んな覚え方を考えたのですが、自分なりにしっくり来て今まで染み付いてるのがひとつあります。in vivoin vitroを見比べると、やはり”t”の文字が際立つなぁと感じておりまして、そこで



in vitro→ t →tube→試験管!



 という覚え方を突如として発明(?)。それ以来なんとか、vitroはvivoよりもワンランク細かい物を見ていると忘れずに今日まで来ています。ちなみに、頭のいい人が「あ? vitroはビードロだろ? だからガラスで試験管だろ」と涼しげな顔で言っていたなぁ、そういえば。超スマートな覚え方だわー、語源なんて。

 でもここ2年くらいはもの忘れが目立つようになりまして。家族に最も心配されたのが、白菜1/4個が安かったので買ったら、すでにこの1週間でそれを2つ買っていたという事実…。あと1/4個買ったらまるまる1個になりますな。エアコンや空気清浄機の消し忘れとか、自分でも「これはもう限界かね…」と感じたのは、前に買って読んだ本をもう一度買ってしまったこと。本でこれをやらかしちゃあオシマイよ。しかも最近は読むスピードが遅くなってしまって、完全に買うスピードに追いつけなくなりました(たまるいっぽう)。だんだん衰えてきたなぁと実感するとともに、でも年齢からするとまだちょっとねぇとも考えております。

 こりゃ早くボケますな。まぁこれも運命か。。。
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2017
01.15

足が出るのは何とかならんのか

 風邪の方は感染後咳嗽というやつで、咳だけが出ております。お布団に入るとコンコンとより出まして、あとは咳のしすぎで頭が痛くなるという感じ。手持ちの麦門冬湯が少ないので、夜寝る時にだけ3包を使っています。ホソボソと。それにしても大変だったなぁ、今回の風邪は長引いちゃって。漢方で誤治したんじゃなかろうか…。

 さて、もう去年のことになってしまうんですが、いつもながら年末ジャンボ宝くじを買っていたわけであります。毎年恒例、これで外れてがっくりして新年を迎え、今年も一年まじめに働こうと決意を新たにするための購入と断じてしまっても過言ではない。2016年も30枚(9000円)をバラで購入し、様々な願掛けを行なった結果、なんとこうなりました。

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3000円!



 おぉ! 来ましたよ! 去年よりもワンランクアップ。5等でございます。6等は下一桁を0-9で買えば必ず当たる(連番10枚やバラ10枚も基本的にそう)ので、10枚買えば1割は無条件で回収できます。でも今回って下一桁が8なんですよ、5等も6等も(1等も)。こういう時って、適応されるのは上の順位だけなんでしょうか。仮にそうだとしても


9000円買って3000円+600円だから半額も回収できてない


 という寂しい事実は揺るがない。まぁ宝くじは還元率が異様に低いからやるだけ無駄だというご意見もあり、それはごもっともなんですけどね…。こうやって年の瀬に肩を落としてまた一年頑張ろうと思っています。コレ様式美。

 ていうかね、まだ愚痴は続くんですけど、テレビで”当たる人の買い方”なんてたまに放送されていますけど、当たる人が言うセリフで



無欲で買うんです



 ってあるけど、もうそれってさ



買ってる時点で無欲じゃねぇだろ



 絶対チラッと当たることを思うはずですよねぇ。思ったっていいじゃない、にんげんだもの。

 ということで、今回は3000円、毎年地を這いずり回っていた6等から浮上して5等が当たりました。よし、これで次回はもうワンランクアップの1万円だな(欲のかたまり)。
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2017
01.10

風邪を治す薬ってはやく出来んかね

 風邪でダウンしていました…。土曜日の勤務は外来を何とか終わらせて早退し、日曜はぐったりして寝込み、月曜日も頭痛がひどくて死んでいて、やっと少し…。ホントに月曜が祝日で助かりました。平日で外来があったらどうなっていたか。。。そして風邪で奪われた体力は著しく、2日の臥床でずいぶんとふらふらになりました。もうね、日曜日の記憶が無いんです、ずっと横になっていたから。今日もちょっとまだやばい感じで、油断なりません。。。

 いやー大変だった。咳と咽頭痛と頭痛で。慢性頭痛持ちですが、こんなにひどい頭痛は久々。動くと痛い、横になっても痛い、咳をしたらさらに痛い、八方塞がりと言う言葉がぴったり。髄膜炎かと思ったくらいですよ。こういうひどい頭痛の風邪の一部にはウイルス性髄膜炎が少し混じっているんじゃないかなぁ。頭痛のある”風邪”の患者さん全員に腰椎穿刺して調べたら結構見つかるかも。

 風邪っていうのはホントにいやですねぇ。治療に関しては色んなものが入っている総合感冒薬を自分は出さない主義で、医者もたぶん飲む人あんまりいないんじゃないか? と思います。SG顆粒とかPL顆粒とか。自分が風邪に対してお薬を出すなら、眠りを妨げそうな症状に特化します。頭痛で眠れないなら鎮痛薬、咳で眠れないなら鎮咳薬。出すお薬の種類も2種類くらいまでかしらん。それでも抗コリン作用のあるものは高齢の患者さんに出さないようにはしています。尿閉になったり、意外に軽度のせん妄につながったりすることも(せん妄は病院以外でも起きますよ)。

 こういうお薬も基本的には要らんのだ、とは言われますが、患者さんからしたら苦しいしやっぱり楽になりたいのが本音。少しお薬で症状を軽くしてしっかり寝ることができれば、それだけ気分も違ってくるでしょう。だから意味がない代表格とされる”冷えピタ”などの冷却シートも自分は別に使ったって良いんじゃないかと思います。アレって確かに解熱効果は皆無なんですけど、何となくヒヤッとして気持ちいいですよね。それで少し寝やすくなるのなら別に構わないんじゃないでしょうか。寝るのって大事だし。ただ、お子さんならそれがおでこから剥がれて口の方にずれて窒息しないように注意は必要ですし、メーカー側も「解熱効果はありません。ヒヤッとしてちょっと気持ちが楽になるモノです」と明記した方が良いでしょう。

 あ、抗菌薬は利益ほぼゼロですからね。楽になることもないし、かえってお腹の中の常在菌をやっつけてしまって下痢に苦しむことも。そして耐性菌の出現についても言われていますね。どうみても不利益なものは処方しちゃいかんですよ。

 こんなことをつらつら書くと、「あれ? いつも言ってる漢方で何とかせんかったの?」という声が聞こえてきそうですが、不思議な事に自分の症状を漢方でなんとかしようとすると失敗することがほとんどでして。家族とか他人なら「あーじゃあコレ飲みん」と言ってガサゴソと良さそうなのを差し出して飲んでもらうと効くことが多いんですけど、自分自身だと何故か失敗する。。。なんだかなぁ。あ、起床時の咽頭痛には手持ちの桔梗湯が効きました、そういえば。漢方の講演会でお話しする時も、みなさん風邪の頭痛はなかなか治療に難渋されるようでして、「頭痛にはどんなのを使ってますか?」と質問されることがあるんですが、自分の回答は




私はイブプロフェン使ってます




 の一言。会場からは「えぇぇぇ…」っていう心の声が聞こえてきそうですが。NSAIDsってすごいですよ。何でも漢方でと思ったらそれは前時代的というかなんというか。西洋医学バンザイ!(おい)

 ま、表証なら川芎茶調散に麻黄附子細辛湯や立効散を併せて短時間にバンバン飲んでもらうと効くことがあります。川芎茶調散だけならちょっと弱くて、そこに細辛を加えてあげると効果は上がりますよ。

 ちなみに、今もイブプロフェンを使って頭痛を抑えています。まだ結構痛くて。。。
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2017
01.04

咳止めがひらく医療の世界?

 本日が仕事始めで、現在当直中です。明日はそのまま日直をして、金曜日から通常業務。しかも今、風邪をひいてまして…。喉と頭が痛いです。なんと残念な2017年の幕開けでございましょうか。。。愚痴はこのくらいにして、本日は真面目な話題を。

 有名な咳止めのお薬に”デキストロメトルファン(メジコン®)”というのがあります。これが色々な方面に役立つのではないか…?と言われておりまして。枯れた技術の水平思考みたいな。今回はこの論文を参考にして浅く見てみましょう(図もこの論文から)。

Nguyen L, et al. Dextromethorphan: An update on its utility for neurological and neuropsychiatric disorders. Pharmacol Ther. 2016 Mar;159:1-22. PMID: 26826604

 デキストロメトルファンは50年以上前からある古参の薬剤。モルヒネ誘導体であるメトルファンの鏡像異性体から最初につくられました。治療域(60-120 mg/day)ではでオピオイドの持つ中枢神経作用を発揮しないことが明らかになっています。そんな鎮咳薬ですが、20年ほど前から抗けいれん作用や神経保護作用が指摘されていました。そして、CYP2D6阻害作用を持つキニジンとの併用(合剤)が情動調節障害(pseudobulbar affect)に有用だとして、FDAとEMAに認可されています。これは有名な話ですね。そして今、種々のCNS関連疾患への臨床試験が行われている最中。

 デキストロメトルファンはμオピオイド受容体アゴニストであるレボファノールの誘導体なのですが、種々のオピオイド受容体へのアゴニスト作用を持ちません。他の多くの受容体やトランスポーターに結合することが分かっており、NMDA受容体アンタゴニスト、σ1受容体アゴニスト、ニコチン受容体アンタゴニスト(α3β4、α4β2、α7)、そしてセロトニントランスポーター阻害、ノルアドレナリントランスポーター阻害、電位依存性Caチャネル阻害作用などなど、精神科医が泣いて喜びそうな感じがしてきますね。σ1受容体は刺激することで↑セロトニン、↑ドパミン、↓グルタミン酸をもたらします。抗うつ薬ではフルボキサミン(デプロメール®/ルボックス®)がこの作用を持つということで盛んに製薬会社が宣伝していましたが、「いやいや、うちのサートラリン(ジェイゾロフト®)だって持ってますよ」と別の製薬会社も乗っかってきた経緯があります。

 そんなデキストロメトルファンは、上述のように情動調節障害に使用されます。2010年にFDAが、2013年にEMAがキニジンとの合剤を認可しました。情動調節障害はALS(筋萎縮性側索硬化症)と脳卒中の50%に、アルツハイマー型認知症の39%に、MS(多発性硬化症)の10-29%に、パーキンソン病の5-17%に、TBI(外傷性脳損傷)の5-11%に認められます。情動調節障害の詳しいメカニズムは不明ですが、脳幹の運動核群や小脳に対する皮質の下行調節系が消失し、感情表現の運動調節に対する抑制が効かなくなっているのではないかと言われています。神経伝達物質ではセロトニンやドパミンの減少、グルタミン酸の増加が指摘されています。だからアルツハイマー型認知症患者さんの持つ突発的な焦燥や攻撃性にSSRIが効くのかもしれませんし、たまーにメマンチン(メマリー®)が効果を示すのも納得。抑肝散も言われてみるとセロトニントランスポーター阻害とNMDA受容体阻害の作用を持つから、効くことがあるんですね。ちなみにデキストロメトルファンとキニジンの使用量は、20/10 mgを1日2回もしくは30/30 mgを1日2回。副作用は嘔気、めまい、頭痛が10%ほどに見られ、傾眠、疲労感、下痢が7%前後、口渇が5%くらい。治療初期に見られ重大なものはなく、また重大な心電図変化、心イベント、呼吸抑制も認められないとのこと。副作用を軽減しながら治療するなら、最初は20/10 mgを1日2回から始めて、30/30 mg 1日2回もしくは30/10 mg 1日2回に漸増が適切でしょう。日本では適応外使用となりますが、抗精神病薬を用いるよりもまずこれからトライしてダメならSSRIやトラゾドン(レスリン®/デジレル®)など抗うつ薬を使ってみるという手順を踏んだ方が安全なのだと思います。どうせどれもこれも適応外だし。

 ここからは”治療薬としての可能性”がある分野。

 1つはうつ病への使用です。抗うつ薬は色々とあるもののどれも作用機序では似たり寄ったりであり、1/3の患者さんにはあまり効きません。しかも効果発現まで時間がかかるのもネック。その点、デキストロメトルファンは効果が早いようで期待されています。薬理学的ターゲットについて、三環系抗うつ薬であるイミプラミン(トフラニール®)、そして迅速な効果発現で期待されているケタミンと比較してみるとこのようになるそうです(図のDMがデキストロメトルファンです)。

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(Pharmacol Ther. 2016 Mar;159:1-22.)

 また、AMPA受容体への作用も注目されています。直接結合するわけではないのですが、σ1受容体を介して(?)この受容体の活性を高めて迅速な抗うつ効果をもたらしているかも? と言われます。ケタミンもNMDA受容体への作用が強調されてきましたが、その抗うつ効果は実はAMPA受容体のアップレギュレーションに大きく寄っているのではないかとも指摘されおります。デキストロメトルファンは同時に栄養因子の発現を高めて神経可塑性につながっている可能性もあるようです。この2つをσ1受容体を軸にして図示したのがこちらです。この著者らはσ1受容体が好きなんですかね? それともそんなに魅力的な受容体なんでしょうか。

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(Pharmacol Ther. 2016 Mar;159:1-22.)

 デキストロメトルファンは本当に様々な作用を持っており、このカオスさ、”ダーティさ”がSSRI以降の新規抗うつ薬の持たない魅力となっています。三環系抗うつ薬はダーティの代表格であり、抗うつ効果は新規抗うつ薬よりも強いことが分かっています。ただ、そのダーティさが様々な副作用を産んでしまっているのも事実。新規抗うつ薬は安全性という点では遥かに三環系抗うつ薬を凌駕します。より副作用が少なく安全で、三環系抗うつ薬と類似した効果を発揮できることがうつ病治療の目標ではあります。デキストロメトルファンはそこを突破できる可能性があります。

 次は脳卒中。デキストロメトルファンは脳卒中に伴う種々の神経症状、精神症状を改善させるものの、全体的な機能的アウトカムは残念ながらそうではないようです。脳卒中では以下のことが生じており、これらが治療的なターゲットと考えられます。

メジコン3
(Pharmacol Ther. 2016 Mar;159:1-2)

 デキストロメトルファンはσ1受容体アゴニスト作用、NMDA受容体アンタゴニスト作用、電位依存性Caチャネル阻害作用などによって、これらに関与してくれるのでは? とされています。しかし臨床的にはなかなか思うような改善は認められず、これは脳への移行性や実験動物とヒトとの違い、性差などが挙げられます。

 TBI(外傷性脳損傷)はどうでしょうか。これはデータが非常に限られていますが、脳損傷によるてんかん発作(seizure)や情動調節障害を改善する効果が指摘されています。TBIへの薬理作用は脳卒中と類似しており、σ1受容体やNMDA受容体への作用のようです。そして、炎症性サイトカインやケモカインを抑制することでも神経保護作用を発揮するのではないかとも言われます。

 てんかん発作については、治療抵抗性のものに対する臨床試験で一定の効果がありました。最も大きな試験では、治療抵抗性の部分発作に対してデキストロメトルファンを160 mg/dayもしくは200 mg/dayを上乗せしたものでした。何故効くのかは不明ですが、抗てんかん薬の血中濃度を変化させないことから、直接的な効果があると推測されています。おそらくは、NMDA受容体に作用することで過剰なグルタミン酸を抑えることが主な作用ではないかと言われます。多量ではむしろ発作を増悪させる可能性があり、この増悪については、フェニトインやカルバマゼピンなどのNMDA受容体アンタゴニスト作用を持つ抗てんかん薬が中毒域ではてんかん発作を臨床的に引き起こしたり脳波で発作波を来たしたりすることなどからも説明できるかもしれません。他にも様々な薬理学的作用が指摘され、σ1受容体アゴニスト作用やL型の電位依存性Caチャネル阻害作用を介している可能性があります。

 疼痛に関しても研究が進められており、いくつかありますが、この論文で主に触れられているのは術後疼痛と神経障害性疼痛の2つでした。前者については、デキストロメトルファンの効果は一貫してはいないものの、術前投与によって術後に必要とされるオピオイドの量がより少なく済むことが報告されています。これはデキストロメトルファンが間接的なμオピオイド受容体アゴニスト作用を持つためかもしれません。ただし、手術の種類や患者さんの年齢によってその効果は異なるようです。神経障害性疼痛については大量に使用することでその効果がもたらされるようですが、その分副作用が強く出てしまうため臨床応用は限られています。しかし、キニジンと併用することでその副作用を抑えつつ効果を発揮しようという研究が行なわれています。このデキストロメトルファンの鎮痛作用はNMDA受容体阻害作用に寄るところが大きいのですが、それは脊髄視床路を介して脳に到達する1次上行ニューロンに干渉することでなされるようです。

 デキストロメトルファンは、メトトレキサートの神経毒性にも効果があることがいくつかの試験で分かっています。メトトレキサートの神経毒性は高用量の使用や髄腔内投与によってもたらされることがほとんどであり、メトトレキサートを頻用する急性リンパ芽球性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、骨肉腫といった疾患で見られます。神経毒性は急性、亜急性、慢性に分類されます。急性は投与後数時間以内に発症し、髄膜炎様の症状を呈しますが、たいていは一過性であり後遺症はありません。亜急性から慢性の毒性は数日後から数年といったスパンで出現し、脳や脊髄に変化をきたし、進行性であり最悪の場合は死に至ります。亜急性では、けいれんや脳卒中様症状(片側不全麻痺や失語や複視などなど)を、慢性では認知機能低下、行動異常、痙縮などを呈することがあるようです。この神経毒性の機序は不明ですが、ホモシステインからメチオニンへの再メチル化が障害されることが指摘されています。ホモシステインとその酸化物であるホモシステイン酸はNMDA受容体のアゴニストとして働くため、デキストロメトルファンの神経毒性への作用はこのNMDA受容体アンタゴニスト作用がその一部に挙げられます。そして、特に亜急性の神経毒性に対して有望ではないかと言われています。

 パーキンソン病については、その治療や薬剤治療の副作用軽減のために臨床試験が行なわれていますが、その結果は一貫していません。年齢や性別や疾患のステージ、そしてデキストロメトルファンの使用量などがその一因とも言われます。動物実験では、ミクログリアの活性化を抑制することでドパミンニューロンの変性を防ぐことが指摘されており、他にはレボドパ誘発性のジスキネジアをセロトニン受容体アゴニスト作用やNMDA受容体アンタゴニスト作用やσ1受容体アゴニスト作用などによって改善させるかもしれないと言われます。

 自閉スペクトラム症についてはあまり研究が行なわれていません。プラセボとの比較試験では有意差なしだったのですが、明らかに効いたと思われる患者さんも一部おり、それは自閉スペクトラム症そのものが異質性の高い疾患と言うか症候群だからであろうと思われています。やはりNMDA受容体アンタゴニスト作用やσ1受容体アゴニスト作用が有効性を示す機序の一部とも言われますが、詳細は分かりません。一部に有効な患者さんがいるという事実があるため、今後も掘り下げる必要のあるトピックではあります。

 これまで述べられてきたように、動物実験とヒトを対象とした臨床試験とでは結果に乖離が見られていますが、その一因としてCYP2D6活性がアセスメントされていないということが指摘されています。今後の臨床試験はその点を考慮に入れてなされるべきでしょう。そして高用量を投与するとやはり神経症状などの副作用がネックになります。治療抵抗性のてんかん発作や神経障害性疼痛には高用量が有効であるとする報告も多く、リスクとベネフィットを慎重に見極めねばなりません。かつ、高用量の場合はCYP2D6活性が非重要な因子となるようです。デキストロメトルファンの長期使用の欠点や乱用のリスクについては、治療用量であれば重大な影響はないだろうと言われていますが、これは複数の報告をきちんと待つことも大事でしょう。

 他には、レット症候群、関節リウマチ、湾岸戦争症候群、糖尿病性黄斑浮腫、ADHD、うつ病や統合失調症やアルツハイマー型認知症における焦燥、片頭痛(episodic migraine)、種々の原因による舞踏病などへの研究が行なわれています。そして、デキストロメトルファンは単剤で使用するのは現実的ではなく、確立された治療法に付加的に用いるものという位置付けと考えましょう。

 ということで、軽いNMDA受容体アンタゴニスト作用と強力なσ1受容体アゴニスト作用、他にも様々な作用を併せ持つデキストロメトルファンの不思議なチカラをまとめてみました。個人的な思い出としては、昔々に慢性腰痛で診ていた患者さんが「咳止めをください」と言ったのでメジコン®を少しの期間だけ出したことがあるのですが、その時に「いやぁ、この薬はシャッキリしますね」と語ったというもの。その時はその”シャッキリ”にまったく気を止めずにスルーしてしまい投与を終えた後もこちらから聞くこともなかったのですが、ひょっとしたら何らかの良い効果がありそのように表現していたのかもしれません…。しかもその患者さんはデュロキセチン(サインバルタ®)も服用していまして、このデュロキセチンはキニジンには及ばないものの中等度のCYP2D6阻害作用を持つのです…。いやぁ、どうだったんだろう。効いていたのかしら。今となっては確かめるすべもないのですが。。。
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2017
01.03

みんななかよく

 2017年も幕を開けました。今年もゆらりと進んでまいりたいと思います。自分の仕事始めは1月4日の当直、そして翌5日は日直、6日からは通常勤務という残念な進行具合です。年末年始のお休みも短かったなぁ…。

 さて、嘆いても仕方ないので、本日は製薬会社の枠を超えた、干支における3年間のバトンタッチを!!

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 自分の持っているノベルティグッズではコレが精一杯やで…。 ワンちゃん(来年の干支)が付いているボールペンも巷にはあるんですが、手持ちにはなかったので、この3年がビタっとはまるチャンスなのでした。

 せっかくなのでこのキャラクターの説明を最後に。

・未年:ツムラさんの大建中湯羊(正式名称は不明)。大建中湯という、お腹の中を温めて蠕動の痛みを取る漢方薬、多くの場合はイレウス予防に用いられますが、そのキャラクターが大建中湯羊さん。腸を動かすことから、羊の身体が小腸になっているという奇抜さ。見た目は普通なのに…。これを思いついた人には才能というか狂気を感じます(褒め言葉)。ちなみに生薬の山椒(うなぎの蒲焼に使うアレです)が腸の運動を良くする主な役割を持ちますが、刺激にもなるため、それを和らげるために水飴が入っています。だから大建中湯は甘いのでございます。水飴の量が多いので、添付文書では1日6包というちょっと面倒な使い方。どうせなら1袋に2包分入れて最初から作れば良かったんじゃないだろうかと感じております。1日6包を知らずに3包と思い込んでいる医者も多数。でも3包じゃあまり効かない。そして漢方薬は食前投与と言われますが、食後でもまったく問題ありません。自信を持って食後に飲みましょう。「食前じゃないと云々」と言う人もいますが、そんなにこだわらなくても大丈夫。

・申年:大塚製薬さんのムコさる君。ムコスタ®という、ロキソニン®とセットで処方されることが多いでしょうか。NSAID潰瘍や小腸病変を本当に予防するかは質の高い試験がないため評価は難しいのですが、少なくとも悪さはしない様子。ムコスタ®はその構造内に”キノリノン骨格”を有していますが、この骨格は大塚製薬さんの得意技であり、プレタール®、メプチン®、そして何とあのエビリファイ®も同じキノリノン骨格を持っています。作用には共通点は無いと思いますが。このムコさる君はお腹にある肌色の毛が胃の形をしていたり、尻尾が星の形(ムコ”スター”)になっていたり、小技が効いております。ノベルティグッズの業界ではムコさる君は製薬会社から生まれたキャラクターとして殿堂入りを果たすのではないかというくらいに幅を利かせております。ちなみに大塚製薬さんはアメリカで稼ぎ頭であるエビリファイ®の特許が切れたため売上がガクッと減少してしまいました。そのためかエビリファイ®のLAIを積極的にプロモーション中。

・酉年:大日本住友製薬さんのロナセンバード。この製薬会社が開発したロナセン®という抗精神病薬のキャラクター。ロナセン®は日本と韓国でのみの販売であり欧米列強では売られておりません。様々な受容体に結合するという非定型抗精神病薬のトレンドの逆を行く、D2受容体と5-HT2受容体への結合に特化したというシンプルな抗精神病薬(D3受容体も強くブロックしますが)。種々の受容体への結合は患者さんにとって”重い”と感じられることがあるため、自閉スペクトラム症の子どもさんや高齢の統合失調症患者さんや他に抗精神病薬を用いる必要のある疾患で他剤だと副作用が色々出てしまうという患者さんに用いるとフィットすることがたまにあります。血液脳関門を通過する力が高いので、高プロラクチン血症は意外に来たしにくく、また脳内の半減期は長く反復投与で血中半減期も延びることから、服用してから1-2週間経ったら1日2回投与から1日1回投与に変更しても問題ないと言われます。このロナセンバードには、お友達?にルーランバードとセレネースバードがいます。彼らの頭は受容体への結合能を示しており、このロナセンバードだとD2受容体と5-HT2受容体の2つに作用するという特色を出すため、クチバシがD2受容体結合能、トサカが5-HT2受容体結合能となっています。D2受容体への作用の強さを表すために、クチバシが大きくなっているのがポイント。

 しかしながら、このキャラクターたちも現状はなかなか厳しく、製薬会社と医療関係者とのクリーンな関係を示しなさいと国に言われて、こういうボールペンに薬剤名(商品名)を入れないことになったのです(確か)。だから薬剤と密接に関わっているキャラクターは用済み→リストラに。。。ロナセンバードちゃんは生き残っていることが確認されましたが(ボールペン本体には”ロナセン®”の記載がもはやありません)、他はどうかな?

 そんな暗い話を最後にしてしまいましたが、みなさん、今年もよろしくお願いいたします。
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